AÇÃO E MECANISMO

O paracetamol é um analgésico e antipirético não opioide, combinado com vitamina C. Ele bloqueia perifericamente os impulsos de dor através da inibição reversível da ciclooxigenase, uma enzima envolvida na síntese de prostaglandinas. Seu efeito antipirético deve-se à inibição das prostaglandinas no centro termorregulador localizado no hipotálamo. Demonstrou fracas propriedades anti-inflamatórias em algumas condições não reumáticas. Em outras circunstâncias, não se espera ação anti-inflamatória. Na mesma dose, a potência analgésica e antipirética do paracetamol é semelhante à do ácido acetilsalicílico (aspirina).

AVISOS ESPECIAIS

- Durante o tratamento prolongado, recomenda-se o monitoramento periódico da função hepática e do hemograma completo. - Embora não reduza significativamente a inflamação, efeitos muito positivos foram observados em casos de artrite no joelho, provavelmente devido ao seu efeito analgésico. - A alimentação retarda a absorção do paracetamol.

CONSELHOS AO PACIENTE

- Doses elevadas de paracetamol ou tratamento prolongado sem supervisão médica podem causar danos ao fígado, especialmente em pacientes que consomem bebidas alcoólicas regularmente. - Não utilize este medicamento por mais de 10 dias consecutivos sem supervisão médica. O tratamento prolongado ou doses elevadas devem ser realizados sob supervisão médica. - Não exceda a dose diária recomendada (máximo de 4 g/dia; 2 g/dia para alcoólatras). - Não utilize paracetamol com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) sem orientação médica. - A fenacetina (um metabólito do paracetamol) pode escurecer a urina.

CONTRAINDICAÇÕES

- [ALERGIA AO PARACETAMOL].

- [HEPATOPATIA] (com ou sem insuficiência hepática), [HEPATITE] viral: aumenta o risco de hepatotoxicidade.

GRAVIDEZ

- Paracetamol: o uso de doses terapêuticas orais de curto prazo é geralmente aceito em todas as fases da gravidez.

Ácido ascórbico: uso aceitável em doses baixas (cautela em doses altas).

FARMACOCINÉTICA

* Via oral:

- Absorção: rápida e completa após administração oral, com biodisponibilidade de 75-85%. Após uma dose de 1000 mg, atinge-se uma Cmáx de 7,7-17,6 mcg/ml após 0,5-2 h. Apresenta um significativo efeito de primeira passagem saturável a partir de doses de 2 g.

Efeito dos alimentos: Os alimentos podem reduzir a taxa de absorção do paracetamol, embora não alterem substancialmente a quantidade absorvida.

Distribuição: Após absorção sistêmica, distribui-se amplamente pela maioria dos tecidos, atingindo concentrações semelhantes às do plasma. Seu volume de distribuição (Vd) é de aproximadamente 1 L/kg. Tende a se acumular particularmente no fígado e na medula renal. A distribuição é moderadamente rápida, com uma meia-vida plasmática (t1/2) de 1 a 3 horas, podendo ser ainda mais rápida em adolescentes. Apresenta baixa ligação às proteínas plasmáticas, em torno de 10%, podendo atingir 20-40% em pacientes com superdosagem aguda. É capaz de atravessar a placenta e a barreira hematoencefálica, com concentrações de 1,5 mcg/ml detectadas no líquido cefalorraquidiano (LCR) após infusão intravenosa.

- Metabolismo: sofre intenso metabolismo hepático (90-95%) por meio de reações de conjugação, principalmente com ácido glicurônico e sulfato.

As vias metabólicas são saturáveis ​​em altas doses, especialmente a sulfatação, que leva ao metabolismo por vias alternativas envolvendo o citocromo P450 (CYP2E1). Essas vias geram metabólitos hepatotóxicos, como a N-acetil-P-benzoquinona imina (NAPBI), que consome glutationa durante sua eliminação. A NAPBI é subsequentemente metabolizada em cisteína e ácido mercaptúrico.

Capacidade de indução/inibição enzimática: não parece ter efeitos significativos.

- Eliminação: metabolismo e subsequente eliminação na urina, principalmente como conjugados de glicuronídeo (60-70%) e, em menor extensão, como conjugados de sulfato (20-30%) e conjugados de cisteína (3%). Pequenas quantidades são encontradas inalteradas na urina (<3%). Sua meia-vida de eliminação é de 1,5 a 3 horas. Uma pequena quantidade é excretada na bile (2,6%).

Farmacocinética em situações especiais:

- Crianças: os recém-nascidos podem ter uma t1/2 ligeiramente mais longa (4-11 h), enquanto em crianças mais velhas é semelhante à dos adultos (cerca de 1,5-4,2 h).

- Idosos: podem apresentar uma meia-vida (t1/2) ligeiramente mais longa.

- Insuficiência renal: a eliminação pode estar reduzida em pacientes com insuficiência renal terminal (ClCr < 10 ml/min).

É parcialmente removido por hemodiálise, hemoperfusão e diálise peritoneal.

- Insuficiência hepática: pode apresentar uma t1/2 ligeiramente mais longa, embora a capacidade de conjugação não seja alterada.

INDICAÇÕES

- [DOR] de intensidade leve ou moderada. - [FEBRE]. Alternativa ao ácido acetilsalicílico em úlcera péptica, tratamento com anticoagulantes orais e em alergia a salicilatos.

INTERAÇÕES

O paracetamol é metabolizado no fígado, produzindo metabólitos hepatotóxicos, podendo, portanto, interagir com medicamentos que utilizam as mesmas vias metabólicas. Existem dados clínicos sobre interações nesse nível com os seguintes medicamentos:

- Anticoagulantes orais (acenocumarol, varfarina): possível potencialização do efeito anticoagulante, com aparentemente pouca relevância clínica; são considerados uma alternativa terapêutica aos salicilatos quando a terapia anticoagulante já está em uso. No entanto, a dose e a duração do tratamento devem ser as menores possíveis, com monitoramento periódico do INR.

- Álcool etílico: potencialização da toxicidade do paracetamol, devido à possível indução da produção hepática de produtos hepatotóxicos derivados do paracetamol.

- Anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, metilfenobarbital, primidona): diminuição da biodisponibilidade do paracetamol, bem como potencialização da hepatotoxicidade em caso de sobredosagem, devido à indução do metabolismo hepático.

- Busulfano: Como o paracetamol pode diminuir a disponibilidade de glutationa, a eliminação do busulfano pode ser reduzida e seus níveis no organismo podem aumentar. Recomenda-se minimizar ou evitar a administração de paracetamol antes (menos de 72 horas) ou durante o tratamento com busulfano.

- Estrogênios: diminuição dos níveis plasmáticos de paracetamol, com possível inibição de seu efeito, devido à possível indução de seu metabolismo.

Exenatida: A absorção do paracetamol pode ser reduzida pela exenatida, pois esta retarda o esvaziamento gástrico. Essa interação pode ser evitada se o analgésico for administrado 1 hora antes da exenatida.

- Isoniazida: diminuição da depuração do paracetamol, com possível potencialização de sua ação e/ou toxicidade, devido à inibição de seu metabolismo hepático.

- Lamotrigina: diminuição da área sob a curva (20%) e da meia-vida (15%) da lamotrigina, com possível inibição do seu efeito, devido à possível indução do seu metabolismo hepático.

- Propranolol: aumento dos níveis plasmáticos de paracetamol, devido à possível inibição do seu metabolismo hepático.

- Rifampicina: aumento da depuração do paracetamol devido à possível indução do seu metabolismo hepático.

Além disso, existem dados clínicos sobre interações com outros mecanismos:

- Anticolinérgicos (glicopirrônio, propantelina): diminuição da absorção do paracetamol, com possível inibição do seu efeito, devido à redução da velocidade do esvaziamento gástrico.

- Resinas de troca iônica (colestiramina): diminuição da absorção do paracetamol, com possível inibição do seu efeito, devido à ligação do paracetamol no intestino.

Medicamentos que predispõem à nefrolitíase (acetazolamida, sais de cálcio, saquinavir, topiramato, triantereno). A administração concomitante pode levar a uma maior incidência de nefrolitíase. Essa combinação deve ser evitada.

LACTAÇÃO

O paracetamol é excretado no leite materno em baixas concentrações. Não foram relatados efeitos adversos em recém-nascidos após administração oral à mãe, exceto por um caso isolado de um lactente com erupção maculopapular reversível na parte superior do tronco e na face.

A segurança e a eficácia de suplementos de vitamina C em altas doses em mães que amamentam não foram avaliadas.

CRIANÇAS

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em crianças menores de 18 anos de idade. Não há dados disponíveis em crianças.

DIRETRIZES PARA ADMINISTRAÇÃO ADEQUADA

Deixe o comprimido dissolver na língua.

POSOLOGIA

- Adultos: 1 comprimido a cada 4 horas. Não exceder 3 g de paracetamol por dia (6 doses por dia).

Um regime de dosagem também pode ser estabelecido para pacientes adultos com peso inferior a 50 kg, pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, alcoolismo crônico ou desnutrição crônica (baixas reservas hepáticas de glutationa) e desidratação, não excedendo 2 g/24 horas.

DOSAGEM EM CASO DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

Não exceder 2 g/24 horas (4 comprimidos de 500 mg).

DOSAGEM EM CASO DE INSUFICIÊNCIA RENAL

FG 10-50 ml/min: 500 mg/6h

FG < 10 ml: 500 mg/8h

PRECAUÇÕES

- [ALCOOLISMO CRÔNICO]: O consumo crônico de álcool (mais de 3 a 4 doses por dia) pode potencializar a hepatotoxicidade do paracetamol. Alcoólatras crônicos devem evitar tratamento prolongado ou doses excessivas de paracetamol (não devem ser administrados mais de 2 g/dia). Observou-se aumento na incidência de hepatotoxicidade e sangramento gastrointestinal em pacientes tratados com doses fixas de paracetamol e ácido acetilsalicílico.

[ANEMIA]: Devido à possível ocorrência de distúrbios sanguíneos como trombocitopenia, leucopenia, agranulocitose, anemia hemolítica, etc., recomenda-se cautela em pacientes com anemia, evitando tratamento prolongado. Nesses pacientes, existe o risco de que a cianose não se manifeste apesar dos níveis elevados de metahemoglobina.

Tratamentos prolongados também serão evitados em pacientes com doenças cardíacas ou pulmonares.

- [ANEMIA DEVIDO À DEFICIÊNCIA DE GLICOSE-6-FOSFATO DESIDROGENASE]: foram observados casos de hemólise.

Em casos de insuficiência renal grave com depuração de creatinina inferior a 10 ml/min, o intervalo entre as doses deve ser de pelo menos 8 horas. Em pacientes com insuficiência renal grave ou moderada, pode ocorrer acúmulo de derivados conjugados do paracetamol. O tratamento prolongado com altas doses aumenta o risco de toxicidade renal.

[ALERGIA A SALICILATOS]: O paracetamol, como analgésico e antipirético, é uma alternativa válida para pacientes alérgicos a salicilatos. No entanto, reações broncoespásticas foram observadas em alguns pacientes asmáticos com hipersensibilidade ao ácido acetilsalicílico ou a outros AINEs. Embora a incidência de reatividade cruzada seja baixa (menos de 5%), recomenda-se monitoramento clínico em pacientes alérgicos a salicilatos tratados com paracetamol.

- [CÁLCULOS RENAIS] e histórico de cálculos renais. O ácido ascórbico pode acidificar a urina e causar a precipitação de cristais de urato, o que pode desencadear a formação de cálculos renais. Extrema cautela deve ser tomada em pacientes com essa condição.

PRECAUÇÕES RELATIVAS AOS EXCIPIENTES

Este medicamento contém aspartame como excipiente. O aspartame é uma fonte de fenilalanina, que pode ser prejudicial para pessoas com fenilcetonúria (PKU), uma doença genética rara na qual a fenilalanina se acumula porque o organismo é incapaz de eliminá-la adequadamente. 10 mg de aspartame equivalem a 5,61 mg de fenilalanina.

REAÇÕES ADVERSAS

"Reações Adversas a Medicamentos Relacionadas ao Paracetamol"

- Distúrbios sanguíneos: excepcionalmente, distúrbios sanguíneos, como [TROMBOCITOPENIA], [LEUCOPENIA], [PANCITOPENIA], [NEUTROPENIA], [AGRANULOCITOSE] e [ANEMIA HEMOLÍTICA] (em pacientes com deficiência de G6PD).

- Dermatológicos: [ERUPÇÕES CUTÂNEAS], [URTICÁRIA], [DERMATITE ALÉRGICA DE CONTATO], [FEBRE].

- Endócrino/Metabólico: excepcionalmente, [HIPOGLICEMIA], especialmente em crianças.

- Hepatobiliar: raramente, [ICTERÍCIA], [AUMENTO DAS TRANSAMINASES], [HEPATOTOXICIDADE] (associada a casos de sobredosagem, seja pela ingestão de uma dose tóxica ou de várias doses excessivas).

- Geniturinário: pode causar [NEFROPATIA], que por sua vez pode evoluir para um estado de insuficiência renal, [PIÚRIA] estéril (urina turva), efeitos adversos renais (com doses elevadas).

- Cardiovascular: raramente, [HIPOTENSÃO].

"CARNEIROS RELACIONADOS AO ÁCIDO ASCÓRBICO"

Geralmente não causa reações adversas, exceto em indivíduos particularmente sensíveis.

- Digestivo. O sintoma mais comum é a diarreia, embora geralmente ocorra em doses elevadas, acima de 1 g para adultos e 500 mg para crianças. Essa diarreia pode ser devida aos efeitos osmóticos do ácido ascórbico no lúmen intestinal. Náuseas, vômitos, hiperacidez gástrica, espasmos abdominais e flatulência também foram relatados, mas geralmente ocorrem em doses superiores a 1 g.

- Geniturinário. A administração de grandes quantidades de vitamina C tem sido associada à produção de [CÁLCULOS RENAIS], embora estes só tenham aparecido em indivíduos com histórico de cálculos renais.

- Hematológico. Casos de [ANEMIA HEMOLÍTICA] foram descritos em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, especialmente em neonatos.

REAÇÕES ADVERSAS RELACIONADAS A EXCIPIENTES

Este medicamento contém sorbitol. Doses diárias acima de 10 g de sorbitol, tomadas por via oral, podem ter um leve efeito laxativo e causar diarreia.

SOBREDOSE

Sintomas: O paracetamol pode causar intoxicação muito grave e potencialmente fatal. A toxicidade pode começar a ser sentida com doses únicas de 6 g em adultos ou 100 mg/kg em crianças. Doses acima de 20-25 g são potencialmente fatais. Doses crônicas acima de 4 g/24 h podem levar à hepatotoxicidade transitória. No entanto, pacientes tratados com outros medicamentos hepatotóxicos, indutores enzimáticos ou com alcoolismo crônico podem ser mais suscetíveis aos seus efeitos tóxicos, necessitando de doses menores para produzir toxicidade.

A hepatotoxicidade pode ocorrer com níveis de Cp de paracetamol acima de 120 mcg/ml em 4 horas e 30 mcg/ml em 12 horas. Níveis de 300 mcg/ml em 4 horas de sobredosagem foram associados à hepatotoxicidade em 90% dos pacientes.

A sobredosagem de paracetamol segue quatro fases clínicas características:

- Fase I: surge algumas horas após a sobredosagem e dura até as primeiras 24 horas. Manifesta-se com mal-estar geral, náuseas e vômitos, dor abdominal, palidez, sudorese excessiva e anorexia. A função hepática e os parâmetros hepáticos são normais.

- Fase II: ocorre 24 a 36 horas após a overdose. Começam a aparecer sintomas de lesão hepática, como dor abdominal no hipocôndrio direito e aumento dos níveis de transaminases e bilirrubina, além de elevação do tempo de protrombina.

- Fase III: Esta fase ocorre entre 72 e 96 horas após a sobredosagem e coincide com o pico da hepatotoxicidade. Os níveis de transaminases podem atingir 10.000 U/L ou mais, juntamente com aumentos de bilirrubina, glicose, lactato e fosfato, bem como um tempo de protrombina elevado. O paciente pode apresentar encefalopatia e coma. Necrose tubular renal e envolvimento miocárdico também foram relatados ocasionalmente. O óbito pode resultar de insuficiência hepática fulminante com necrose hepática.

- Fase IV: ocorre 7 a 8 dias após a overdose. Recuperação dos pacientes que sobreviveram à fase anterior.

O risco de intoxicação grave por paracetamol depende da via de administração e das condições de uso. Portanto, não se espera intoxicação grave em casos de sobredosagem com supositórios (embora seja possível por ingestão, o que é raro) ou com formas injetáveis ​​(devido ao seu uso em hospitais sob supervisão médica, mesmo que tenham ocorrido casos de intoxicação grave por confusão quanto à dose de paracetamol ou ao volume da solução injetável). No entanto, essa possibilidade não pode ser completamente descartada.

Tratamento: Em caso de sobredosagem oral, e preferencialmente dentro de 4 horas após a ingestão, será realizada aspiração e lavagem gástrica, juntamente com a administração de carvão ativado, reduzindo a absorção do paracetamol.

A N-acetilcisteína é o antídoto específico para a sobredosagem de paracetamol. A N-acetilcisteína pode ser administrada por via oral em adultos e por via parenteral em adultos e crianças.

- Via intravenosa: a dose a ser administrada é de 300 mg/kg, durante um período de 20 a 15 minutos, de acordo com o seguinte esquema:

* Adultos: inicialmente 150 mg/kg (equivalente a 0,75 ml/kg de solução aquosa a 20%, com pH 6,5) por injeção intravenosa lenta ou diluído em 200 ml de solução de glicose a 5%, durante 15 minutos.

Em seguida, 50 mg/kg (0,25 ml/kg de solução aquosa a 20%, pH 6,5) diluídos em 500 ml de solução de glicose a 5%, administrados por infusão intravenosa durante 4 horas.

Finalmente, 100 mg/kg (0,50 ml/kg de solução aquosa a 20%, com pH 6,5) diluídos em 1.000 ml de soro glicosado a 5%, administrados por infusão intravenosa durante 16 horas.

* Crianças: o mesmo regime será administrado, embora o volume das soluções de infusão seja ajustado à idade e ao peso da criança para evitar congestão vascular pulmonar.

A eficácia do tratamento parenteral com N-acetilcisteína é máxima quando administrada dentro de 8 horas após a sobredosagem, diminuindo gradualmente a partir de então até se tornar ineficaz após 15 horas.

A administração de N-acetilcisteína pode ser interrompida quando os níveis plasmáticos de paracetamol estiverem abaixo de 200 mcg/ml.

Administração oral (somente para adultos): Inicialmente, 140 mg/kg, seguidos de 17 doses de 70 mg/kg a cada 4 horas. A dose deve ser diluída em água, refrigerante de cola, suco de laranja ou de uva até uma concentração final de 5%, pois possui sabor desagradável e pode causar irritação ou esclerose. Caso a dose seja vomitada em até 1 hora, ela deve ser repetida.

Se necessário, será administrado diluído em água através de uma sonda duodenal.

Caso o paciente apresente sintomas de hepatotoxicidade, a função hepática deve ser monitorada a cada 24 horas.