AÇÃO E MECANISMO

- O paracetamol é um derivado do para-aminofenol, com atividade analgésica e antipirética.

* Efeito analgésico. Seu mecanismo de ação não é totalmente compreendido, mas parece ser mediado principalmente pela inibição da ciclooxigenase central, particularmente a COX-2, diminuindo assim a síntese de prostaglandinas. Também apresenta algum efeito periférico, bloqueando a geração de impulsos nervosos dolorosos. Um possível efeito periférico também é sugerido pela inibição da síntese de prostaglandinas, ativação do receptor canabinoide CB1, modulação das vias de sinalização serotoninérgica ou opioide, inibição da síntese de óxido nítrico ou hiperalgesia induzida pela substância P.

* Efeito antipirético. Atua no centro termorregulador hipotalâmico, inibindo a síntese de prostaglandinas e os efeitos dos pirógenos endógenos. Isso leva à vasodilatação periférica, aumento do fluxo sanguíneo para a pele e aumento da sudorese, o que contribui para a perda de calor.

Na mesma dose, considera-se que possui potência analgésica e antipirética semelhante ao ácido acetilsalicílico (AAS). Os efeitos são máximos após 1 a 3 horas e duram de 3 a 4 horas.

Ao contrário do AAS e de outros AINEs, não apresenta atividade anti-inflamatória apreciável, exceto em algumas patologias não reumáticas, embora esta não seja significativa. Uma vantagem em relação aos AINEs é que não só não inibe a síntese de prostaglandinas gástricas, como parece aumentá-la, não causando, portanto, efeitos colaterais gastrointestinais. Também não possui efeitos antiplaquetários.

AVISOS ESPECIAIS

- Embora não reduza significativamente a inflamação, efeitos muito positivos têm sido obtidos em processos artríticos do joelho, provavelmente devido ao seu efeito analgésico.

- Monitoramento:

* Função renal e hemograma em pacientes tratados por períodos prolongados.

* Função hepática basal e periódica em pacientes com risco aumentado de hepatotoxicidade.

IDOSOS

Foi relatada redução na eliminação do medicamento em pacientes idosos. Alguns fabricantes recomendam reduzir a dose em 25% em comparação com adultos mais jovens, mas outros não consideram essa precaução necessária.

CONSELHOS PARA PACIENTES

Pode ser tomado com ou sem alimentos. Tomá-lo sem alimentos acelera os efeitos analgésicos, mas não a sua intensidade.

Não exceda as doses recomendadas e não utilize por mais de 10 dias sem orientação médica. Interrompa o tratamento assim que os sintomas desaparecerem.

Consulte seu médico e/ou farmacêutico se a dor persistir após 5 a 10 dias de tratamento (3 a 5 dias em crianças; 2 dias em caso de dor de faringe), se a febre durar mais de 3 dias ou se os sintomas piorarem ou surgirem novos sintomas.

Pacientes que consomem regularmente quantidades significativas de álcool (3 ou mais doses por dia) devem limitar suas doses de paracetamol para evitar danos ao fígado.

- Em caso de sobredosagem, consulte o seu médico e/ou farmacêutico, mesmo que não apresente sintomas.

CONTRAINDICAÇÕES

- [ALERGIA AO PARACETAMOL] ou a qualquer outro componente do medicamento.

- Doença hepática grave e ativa.

TAREFA

Segurança animal : Não foram registrados efeitos teratogênicos em estudos com animais.

Segurança para humanos : Uma grande quantidade de dados em mulheres grávidas indica ausência de toxicidade fetal/neonatal ou malformações congênitas. Estudos epidemiológicos sobre o neurodesenvolvimento de crianças expostas ao paracetamol no útero apresentaram resultados inconclusivos.

O paracetamol atravessa a barreira placentária. Vários estudos de coorte foram conduzidos sobre a segurança do paracetamol oral em gestantes. Esses estudos não demonstraram aumento do risco de malformações congênitas, cardiopatias congênitas ou aborto espontâneo. Há evidências de que seu uso nos dois últimos trimestres da gestação pode estar associado a um risco aumentado de sibilos no primeiro ano de vida.

Houve alguns casos isolados de reações adversas graves em crianças cujas mães receberam paracetamol durante a gravidez, incluindo anemia grave, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade (sendo as duas últimas fatais). No entanto, esses sintomas pareciam ser decorrentes de uma sobredosagem por parte da mãe.

O paracetamol oral, nas doses recomendadas e utilizado adequadamente, é considerado um analgésico/antipirético seguro durante a gravidez. Tem sido utilizado imediatamente antes do parto em mulheres com febre secundária à corioamnionite, com melhorias significativas no quadro fetal e neonatal observadas após a normalização da temperatura materna. No entanto, seu uso em altas doses ou por períodos prolongados pode estar associado à hepatotoxicidade fetal.

No entanto, devido à falta de dados sobre segurança e eficácia em mulheres grávidas, recomenda-se evitar o uso parenteral, a menos que os benefícios esperados superem os riscos potenciais.

Efeitos na fertilidade : Em estudos com animais, o paracetamol causou atrofia testicular e diminuição da espermatogênese em altas doses. Não se sabe se esses dados podem ser extrapolados para humanos.

FARMACOCINÉTICA

- Absorção: a concentração terapêutica é de cerca de 10 mcg/ml.

Instruções

- Tratamento sintomático de dores leves a moderadas, como [DOR DE CABEÇA], [CREME DE DENTE], [DISMENORREIA], [CONTRACTURA MUSCULAR], como [TORTICOLA MUSCULAR], [DOR NAS COSTAS], [ARTRITE] ou [ARTRITE REATOMOIDE], [NEURALGIA] a [NEURALGIA] a PÓS-OPERATÓRIA, por exemplo, [RETROOPERATÓRIA] ou pós-parto.

- Tratamento sintomático da [FEBRE].

INTERAÇÕES

Em geral, não se espera que as interações com o paracetamol sejam graves devido ao seu uso ocasional. Espera-se que as interações sejam clinicamente significativas apenas em pacientes tratados com altas doses, especialmente aqueles com outros fatores de risco para hepatotoxicidade ou aqueles que recebem tratamento de longo prazo.

Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs). O paracetamol é comumente usado em combinação com outros analgésicos, como o ibuprofeno, para tratar a febre em crianças. No entanto, deve-se observar que a administração concomitante com AINEs ou salicilatos em altas doses e por períodos prolongados pode aumentar o risco de lesão renal. Portanto, recomenda-se não exceder as doses recomendadas e limitar o tratamento combinado ao mínimo necessário.

- anticoagulantes orais. Ao contrário dos AINEs e da aspirina, o paracetamol não possui atividade antiplaquetária e não afeta a coagulação sanguínea, razão pela qual é utilizado como analgésico de escolha em pacientes tratados com anticoagulantes orais.

No entanto, em caso de tratamento prolongado com doses elevadas, mas sem atingir doses tóxicas, pode ocorrer um ligeiro efeito hepatotóxico, caracterizado por uma diminuição na produção de fatores de coagulação hepática, o que poderia aumentar o INR nesses pacientes, com risco de hemorragia.

Portanto, recomenda-se monitorar esse parâmetro nesses pacientes tratados com altas doses. O risco parece ser insignificante em casos de tratamento com dose única ou em tratamentos de longa duração com doses < 2 g/24 h.

- Busulfano. Existe risco de toxicidade por busulfano, pois o paracetamol reduz o nível de glutationa, substância com a qual o busulfano se conjuga durante sua eliminação. Recomenda-se evitar a administração de paracetamol ou limitar a exposição, se não for possível, nas 72 horas anteriores e durante o tratamento com busulfano.

- Cloranfenicol. O paracetamol pode promover o acúmulo de cloranfenicol ao diminuir seu metabolismo hepático, com risco de toxicidade hematológica. Recomenda-se monitoramento do paciente.

Medicamentos que retardam o esvaziamento gástrico, como anticolinérgicos ou exenatida. Esse retardo pode diminuir a absorção do paracetamol e o início do seu efeito, em vez de sua intensidade.

Medicamentos hepatotóxicos. O paracetamol em altas doses tem efeito hepatotóxico. Recomenda-se evitar a administração concomitante com outros medicamentos hepatotóxicos, bem como com álcool.

Indutores enzimáticos (anticoncepcionais orais contendo estrogênios, barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, rifampicina). O paracetamol é parcialmente metabolizado pelo citocromo P450, portanto, seus níveis plasmáticos e efeitos terapêuticos podem ser reduzidos quando administrado concomitantemente com um medicamento que induz fortemente o sistema microssomal hepático. Além disso, em caso de superdosagem de paracetamol, o indutor pode aumentar a toxicidade hepática devido ao aumento da produção de metabólitos tóxicos gerados por esse sistema enzimático.

- Inibidores enzimáticos (imatinibe, isoniazida, propranolol). Aumentos nos níveis plasmáticos de paracetamol foram relatados com medicamentos que inibem seu metabolismo.

- Inibidores da transcriptase reversa (didanosina, zidovudina). O paracetamol pode potencializar a toxicidade hematológica da zidovudina. Além disso, tanto a didanosina quanto a zidovudina podem promover a hepatotoxicidade induzida pelo paracetamol.

- Lamotrigina. O paracetamol pode aumentar o metabolismo da lamotrigina, reduzindo seus efeitos terapêuticos.

Resinas de troca iônica (colestiramina, colestipol). Possível diminuição da absorção do paracetamol. Intervalo de uma hora entre as administrações.

Estudos não demonstraram interações farmacocinéticas significativas com adefovir, amantadina, bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de prótons, argatroban, cloroquina, eritromicina, lítio, metotrexato, oseltamivir, sucralfato, telmisartana ou zolmitriptana. Não foram registradas interações de qualquer tipo com bloqueadores alfa-1 adrenérgicos (doxazosina, terazosina), furosemida, letrozol ou zanamivir.

O paracetamol reduz ligeiramente a excreção urinária de diazepam, embora as concentrações plasmáticas permaneçam inalteradas.

O paracetamol não afeta a imunogenicidade das vacinas contra a gripe e pode reduzir os sintomas de reações adversas a elas.

LACTAÇÃO

O paracetamol é excretado em pequenas quantidades no leite materno, atingindo concentrações de 10-15 mcg/ml (semelhantes às do plasma) 1 a 2 horas após uma dose oral de 650 mg. Estima-se que a exposição do lactente seja de 1 a 2% da dose materna. O paracetamol e seus metabólitos não foram encontrados na urina do lactente e nenhuma reação adversa foi relatada, exceto por um caso de erupção maculopapular, que se resolveu sem sequelas quando a mãe suspendeu o uso de paracetamol.

MENINOS

O paracetamol é um analgésico e antipirético comumente usado em crianças, inclusive crianças pequenas. No entanto, como precaução geral, seu uso em crianças menores de 3 anos deve ser feito sob supervisão médica e sua dosagem deve ser limitada ao mínimo.

Devido ao risco de intoxicação grave, potencialmente fatal, recomenda-se monitoramento cuidadoso das doses em crianças, evitando doses superiores às recomendadas. Portanto, deve-se utilizar a fórmula apropriada para permitir a dosagem correta para a criança, de acordo com seu peso.

É aconselhável consultar a dosagem das diferentes apresentações para obter mais informações sobre seu uso em crianças.

REGRAS DE ADMINISTRAÇÃO CORRETA

O paracetamol pode ser tomado com ou sem alimentos. No entanto, a administração oral em jejum acelera os efeitos do paracetamol, embora não intensifique sua ação.

Caso seja necessário um efeito mais rápido, recomenda-se tomá-lo em jejum.

dosagem

- Adultos, via oral: 325-650 mg/4-6 h. Dose máxima de 3,9 g/24 h.
- Crianças e adolescentes menores de 18 anos, por via oral:
* Crianças de 6 a 10 anos: 325 mg a cada 4-6 horas. Dose máxima de 1625 mg a cada 24 horas.
* Crianças com mais de 11 anos: 325 mg a cada 4-6 horas. Dose máxima de 2,6 g a cada 24 horas.
* Adolescentes com mais de 12 anos de idade: 650 mg a cada 4-6 horas. Dose máxima de 3,25 g a cada 24 horas.
Assim que os sintomas desaparecerem, o tratamento será interrompido.
Se a dor persistir (geralmente de 5 a 10 dias para adultos e metade desse tempo para crianças; 2 dias para dor de garganta) ou a febre (geralmente 3 dias), piorar ou desenvolver outros sintomas, você deve entrar em contato com seu médico.

DOSAGEM EM CASO DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

Utilizar somente sob supervisão médica, avaliando a função hepática no início do tratamento e periodicamente durante todo o período.

Recomenda-se evitar doses superiores a 2 g/24 h (via oral) ou 3 g (via intravenosa), com um intervalo mínimo de pelo menos 8 h.

DOSAGEM EM CASO DE INSUFICIÊNCIA RENAL

"ADMINISTRAÇÃO ORAL"

- CLcr 50-90 ml/min: não é necessário ajuste de dose.

- CLcr 10-50 ml/min: 500 mg/6 h.

- CLcr < 10 ml/min: 500 mg/8 h.

PRECAUÇÕES

- [INSUFICIÊNCIA RENAL]. Pacientes tratados com altas doses por longos períodos podem apresentar reações adversas renais; portanto, recomenda-se o monitoramento da função renal. Pacientes com insuficiência renal terminal (CLcr < 10 ml/min) devem manter a administração da dose pelo menos a cada 8 horas. Não são esperados problemas específicos com o uso ocasional.

[HEPATOTOXICIDADE]. Durante o metabolismo hepático do paracetamol, são gerados compostos hepatotóxicos como a N-acetil-benzoquinona imina. Este composto é produzido em pequenas quantidades pelo metabolismo do citocromo P450, uma via secundária para o paracetamol. No entanto, em altas doses de paracetamol, pode ocorrer saturação das vias fundamentais (conjugação com glicuronídeo e sulfato), aumentando a participação deste citocromo e, consequentemente, a produção de benzoquinona. Esta substância é rapidamente detoxificada com o consumo de glutationa reduzida, transformando-se em cisteína e ácido mercaptúrico e sendo eliminada na urina. Se a produção de benzoquinona for excessiva, ocorre depleção de glutationa no hepatócito, resultando em danos celulares que podem levar à toxicidade com risco de vida. Esta hepatotoxicidade é uma reação adversa tardia; os sintomas geralmente aparecem 2 dias após a superdosagem e atingem o pico entre 4 e 6 dias.

De modo geral, a automedicação deve ser limitada, e o paracetamol não deve ser usado por mais de 10 dias sem orientação médica e enquanto persistirem os sintomas que motivaram seu uso. Também não é recomendado exceder a dose diária recomendada de 4 g para adultos ou 60 mg/kg para crianças.

Devido aos seus efeitos hepatotóxicos, e levando em consideração suas indicações e a alternativa a outros analgésicos e antipiréticos, como regra geral recomenda-se evitar seu uso em pacientes com doença hepática, incluindo [INFETÍDEO HEPÁTICO], [HEPATITE] ou [CIRROSE HEPÁTICA], bem como em pacientes com outros riscos de lesão hepática, como [VOLISEMIA], [ALCOOLICIDADE], [DESIDRATAÇÃO] ou [DESNUTRIÇÃO] com baixos níveis de glutationa ou tratados com outros medicamentos hepatotóxicos.

Nos pacientes em que isso não for possível, sugere-se que o uso seja feito a critério médico, após cuidadosa avaliação da relação benefício/risco. Recomenda-se que a função hepática seja avaliada nesses pacientes no início do tratamento e periodicamente ao longo do mesmo. Além disso, as doses máximas a serem utilizadas não devem exceder 2 g/24 h (via oral) ou 3 g/24 h (via intravenosa).

- Alergia a salicilatos: Pacientes alérgicos à aspirina geralmente não apresentam reações de hipersensibilidade cruzada ao paracetamol. No entanto, casos de broncoespasmo leve foram relatados em pacientes alérgicos à aspirina tratados com paracetamol.

- [DISCRASIAS SANGUÍNEAS]. O paracetamol tem sido associado a distúrbios hematológicos como [LEUCOPENIA], agranulocitose ou [NEUTROPENIA]. Hemogramas periódicos podem ser necessários em casos de tratamento prolongado.

- Determinação da função pancreática. O paracetamol pode interferir no teste com bentiromida, pois é metabolizado em arilamina, resultando em um aumento falso do ácido para-aminobenzoico. Recomenda-se interromper o tratamento com paracetamol pelo menos três dias antes do teste.

REAÇÕES ADVERSAS

O paracetamol é geralmente bem tolerado e os efeitos colaterais são raros.

As reações adversas são descritas de acordo com cada faixa de frequência, levando em consideração as muito comuns (>10%), comuns (1-10%), incomuns (0,1-1%), raras (0,01-0,1%), muito raras (<0,01%) ou de frequência desconhecida (que não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

overdose

Sintomas: O paracetamol pode causar intoxicação muito grave e potencialmente fatal. A toxicidade pode começar com doses únicas de 6 g em adultos ou 100 mg/kg em crianças. Doses acima de 20-25 g são potencialmente fatais. Doses crônicas superiores a 4 g/24 horas podem resultar em hepatotoxicidade transitória. No entanto, pacientes tratados com outros medicamentos hepatotóxicos, indutores enzimáticos ou que sofrem de alcoolismo crônico podem ser mais sensíveis aos seus efeitos tóxicos, necessitando de doses menores para produzir toxicidade.

A hepatotoxicidade pode ocorrer em níveis de Cp de paracetamol acima de 120 mcg/ml em 4 horas e 30 mcg/ml em 12 horas. Níveis de 300 mcg/ml 4 horas após a sobredosagem foram associados à hepatotoxicidade em 90% dos pacientes.

A sobredosagem de paracetamol segue quatro fases clínicas características:

- Fase I: Ocorre poucas horas após a overdose e se estende até as primeiras 24 horas. Manifesta-se com mal-estar, náuseas e vômitos, dor abdominal, palidez, sudorese excessiva e anorexia. A função hepática e os parâmetros do fígado são normais.

- Fase II: ocorre 24 a 36 horas após a overdose. Começam a aparecer sintomas de lesão hepática, como dor abdominal no quadrante superior direito e aumento dos níveis de transaminases e bilirrubina, bem como aumento do tempo de protrombina.

- Fase III: Esta fase ocorre entre 72 e 96 horas após a sobredosagem e coincide com o pico da hepatotoxicidade. Podem ocorrer elevações das transaminases de até 10.000 U/L ou mais, bem como elevações da bilirrubina, glicose, lactato e fosfato, e aumento do tempo de protrombina. O paciente pode apresentar encefalopatia e coma. Necrose tubular renal e envolvimento miocárdico também foram relatados ocasionalmente. O óbito pode ocorrer por insuficiência hepática fulminante com necrose hepática.

- Fase IV: ocorre 7 a 8 dias após a overdose. Os pacientes que sobreviveram à fase anterior se recuperam.

O risco de intoxicação grave por paracetamol depende da via de administração e das condições de uso. Assim, não se espera intoxicação grave em caso de sobredosagem com supositórios (pode ocorrer por ingestão, embora seja incomum), ou no caso de injetáveis ​​(devido ao seu uso em hospitais, sob supervisão médica, embora tenham ocorrido casos de intoxicação grave devido à dosagem incorreta da quantidade de paracetamol ou ao volume da solução injetável). No entanto, essa possibilidade não pode ser descartada em nenhuma circunstância.

Tratamento: Em caso de sobredosagem oral, e preferencialmente dentro de 4 horas após a ingestão, deve-se realizar aspiração e lavagem gástrica, juntamente com a administração de carvão ativado, reduzindo a absorção do paracetamol.

A N-acetilcisteína é o antídoto específico para a sobredosagem de paracetamol. Pode ser administrada por via oral em adultos e por via parenteral em adultos e crianças.

- Via intravenosa: a dose administrada é de 300 mg/kg, durante um período de 20 horas e 15 minutos, de acordo com o seguinte esquema:

* Adultos: inicialmente 150 mg/kg (equivalente a 0,75 ml/kg de solução aquosa a 20%, pH 6,5) por via intravenosa lenta ou diluído em 200 ml de soro glicosado a 5%, durante 15 minutos.

Em seguida, administrar 50 mg/kg (0,25 ml/kg de solução aquosa a 20%, pH 6,5) diluídos em 500 ml de soro glicosado a 5% por infusão intravenosa durante 4 horas.

Finalmente, 100 mg/kg (0,50 ml/kg de solução aquosa a 20%, pH 6,5) diluídos em 1.000 ml de soro glicosado a 5%, administrados por infusão intravenosa durante 16 horas.

* Crianças: o mesmo regime será administrado, embora o volume das soluções de infusão seja ajustado à idade e ao peso da criança para evitar congestão vascular pulmonar.

A eficácia do tratamento parenteral com N-acetilcisteína é máxima quando administrado dentro de 8 horas após a sobredosagem, diminuindo gradualmente a partir de então até se tornar ineficaz em 3 horas.

A administração de N-acetilcisteína pode ser interrompida quando os níveis plasmáticos de paracetamol estiverem abaixo de 200 mcg/ml.

Administração oral (somente para adultos): Inicialmente, 140 mg/kg, seguidos de 17 doses de 70 mg/kg a cada 4 horas. A dose deve ser diluída em água, refrigerantes de cola ou suco de laranja ou uva até uma concentração final de 5%, pois possui sabor desagradável e pode causar irritação ou esclerose. Caso a dose seja vomitada em até 1 hora, ela deve ser repetida.

Se necessário, será administrado diluído em água através de uma sonda duodenal.

Caso o paciente apresente sintomas de hepatotoxicidade, a função hepática deve ser monitorada a cada 24 horas.