AÇÃO E MECANISMO

- O paracetamol é um derivado do para-aminofenol, com atividade analgésica e antipirética.
* Efeito analgésico. Seu mecanismo de ação não é totalmente compreendido, mas parece ser mediado principalmente pela inibição central da ciclooxigenase, especialmente a COX-2, diminuindo a síntese de prostaglandinas. Também apresenta algum efeito periférico, bloqueando a geração do impulso nervoso doloroso. Um possível efeito periférico também é proposto por meio da inibição da síntese de prostaglandinas, ativação do receptor canabinoide CB1, modulação das vias de sinalização serotoninérgica ou opioide, inibição da síntese de óxido nítrico ou hiperalgesia induzida pela substância P.
* Efeito antipirético. Atua no centro termorregulador hipotalâmico, inibindo a síntese de prostaglandinas e os efeitos do pirógeno endógeno, resultando em vasodilatação periférica, aumento do fluxo sanguíneo para a pele e aumento da sudorese, o que contribui para a perda de calor.
Na mesma dose, considera-se que possui potência analgésica e antipirética semelhante à do ácido acetilsalicílico (AAS). Os efeitos são máximos em 1 a 3 horas e duram de 3 a 4 horas.
Ao contrário da aspirina e de outros AINEs, não apresenta atividade anti-inflamatória apreciável, exceto em algumas condições não reumáticas, embora isso não seja significativo. Uma vantagem em relação aos AINEs é que não só não inibe a síntese de prostaglandinas no estômago, como parece aumentá-la, evitando assim efeitos colaterais gastrointestinais. Da mesma forma, não possui efeitos antiplaquetários.

AVISOS ESPECIAIS

- Embora não reduza significativamente a inflamação, efeitos muito positivos têm sido obtidos em processos artríticos do joelho, provavelmente devido ao seu efeito analgésico.
- Monitoramento:
* Função renal e hemograma em pacientes tratados por períodos prolongados.
* Função hepática basal e periodicamente em pacientes com alto risco de hepatotoxicidade.

IDOSOS

Observou-se redução na eliminação do medicamento em pacientes idosos. Alguns fabricantes recomendam reduzir a dose em 25% em comparação com adultos mais jovens, mas outros não consideram essa precaução necessária.

CONSELHOS AO PACIENTE

Pode ser tomado com ou sem alimentos. Tomá-lo sem alimentos acelera os efeitos analgésicos, mas não a sua intensidade.
Não exceda a dose recomendada, nem utilize por mais de 10 dias sem recomendação médica. Interrompa o tratamento assim que os sintomas desaparecerem.
Consulte seu médico e/ou farmacêutico se a dor persistir após 5 a 10 dias de tratamento (3 a 5 dias em crianças; 2 dias em caso de dor de garganta), se a febre durar mais de 3 dias ou se os sintomas piorarem ou novos sintomas aparecerem.
Pacientes que consomem regularmente quantidades significativas de álcool (3 ou mais doses por dia) devem limitar suas doses de paracetamol para evitar danos ao fígado.
- Em caso de sobredosagem, consulte um médico e/ou farmacêutico, mesmo que não apresente sintomas.

CONTRAINDICAÇÕES

- [ALERGIA AO PARACETAMOL] ou a qualquer outro componente do medicamento.
- Doença hepática grave e ativa.

GRAVIDEZ

O paracetamol é classificado como categoria B de risco na gravidez pela FDA para administração oral e categoria C para administração parenteral. Não foram realizados estudos reprodutivos em animais com a forma intravenosa do paracetamol. No entanto, estudos com a administração oral não demonstraram malformações ou efeitos fetotóxicos.
O paracetamol atravessa a barreira placentária. Vários estudos de coorte foram conduzidos sobre a segurança do paracetamol oral em gestantes. Esses estudos não demonstraram aumento do risco de malformações congênitas, cardiopatias congênitas ou aborto espontâneo. No entanto, existem algumas evidências que sugerem que seu uso durante os dois últimos trimestres da gestação pode estar associado a um risco aumentado de sibilância no primeiro ano de vida da criança.
Houve alguns casos isolados de reações adversas graves em crianças cujas mães receberam paracetamol durante a gravidez, incluindo anemia grave, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade (sendo as duas últimas fatais). No entanto, esses sintomas pareciam ser decorrentes de uma sobredosagem materna.
O paracetamol oral, nas doses recomendadas e usado conforme necessário, é considerado um analgésico/antipirético seguro durante a gravidez. Tem sido usado imediatamente antes do parto em mulheres com febre secundária à corioamnionite, com melhora significativa observada no quadro fetal e neonatal após a normalização da temperatura materna. No entanto, seu uso em altas doses ou por períodos prolongados pode estar associado à hepatotoxicidade fetal.
Por outro lado, devido à falta de dados sobre segurança e eficácia em mulheres grávidas, recomenda-se evitar o seu uso por via parenteral, a menos que os benefícios esperados superem os possíveis riscos.
Efeitos na fertilidade: Em estudos com animais, o paracetamol resultou em atrofia testicular e diminuição da espermatogênese em altas doses. Não se sabe se esses dados podem ser extrapolados para humanos.

FARMACOCINÉTICA

Via oral, parenteral e retal:
- Absorção: A concentração terapêutica (Cp) é de aproximadamente 10 mcg/ml.

INDICAÇÕES

- [DOR]. Tratamento sintomático de dores leves a moderadas, como:
* [DOR DE CABEÇA].
* [DOR DE DENTE].
* [DISMENORREIA].
* [DOR MUSCULOESQUELÉTICA] como [CONTRATURA], [TORTICOLIS], [LOMBÁLGIA], [OSTEOARTRITE] ou [ARTRITE REUMATOIDE].
* [NEURALGIA] como [CIÁTICA].
* Dor de garganta.
* Dor pós-operatória ou pós-parto.
- [FEBRE]. Tratamento sintomático dos estados febris.

INTERAÇÕES

Em geral, não se espera que as interações com o paracetamol sejam graves devido ao seu uso ocasional. Interações clinicamente significativas são esperadas apenas em pacientes tratados com altas doses, especialmente se outros fatores de risco para hepatotoxicidade estiverem presentes, ou em tratamentos de longo prazo.

Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs). O paracetamol é comumente usado em combinação com outros analgésicos, como o ibuprofeno, para tratar a febre em crianças. No entanto, deve-se observar que a administração concomitante de AINEs ou salicilatos em altas doses e por períodos prolongados pode aumentar o risco de lesão renal. Portanto, recomenda-se não exceder as doses recomendadas e limitar o tratamento combinado ao mínimo necessário.

- Anticoagulantes orais. Ao contrário dos AINEs e do ácido acetilsalicílico, o paracetamol não possui atividade antiplaquetária nem afeta a coagulação sanguínea em si, razão pela qual é utilizado como analgésico de escolha em pacientes tratados com anticoagulantes orais.

No entanto, em casos de tratamento prolongado e doses elevadas, mas sem atingir níveis tóxicos, pode ocorrer um ligeiro efeito hepatotóxico, caracterizado por uma diminuição na produção de fatores de coagulação hepática, o que pode aumentar o INR desses pacientes, com risco de hemorragia.

Portanto, recomenda-se o monitoramento desse parâmetro em pacientes tratados com altas doses. O risco parece ser insignificante em casos de tratamentos únicos ou prolongados com doses < 2 g/24 h.

- Busulfano. Existe risco de toxicidade por busulfano, uma vez que o paracetamol reduz os níveis de glutationa, substância com a qual o busulfano se conjuga durante a sua eliminação. Recomenda-se evitar a administração de paracetamol, ou limitar a exposição caso isso não seja possível, durante as 72 horas que antecedem e durante o tratamento com busulfano.

- Cloranfenicol. O paracetamol pode promover o acúmulo de cloranfenicol ao diminuir seu metabolismo hepático, com risco de toxicidade hematológica. Recomenda-se monitoramento do paciente.

Medicamentos que retardam o esvaziamento gástrico, como anticolinérgicos ou exenatida. Esse retardo pode diminuir a absorção do paracetamol e o início do seu efeito, em vez de sua intensidade.

Medicamentos hepatotóxicos. O paracetamol em altas doses tem efeito hepatotóxico. Recomenda-se evitar a administração concomitante com outros medicamentos hepatotóxicos, bem como com álcool.

Indutores enzimáticos (contraceptivos orais estrogênicos, barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, rifampicina). O paracetamol é parcialmente metabolizado pelo citocromo P450, portanto, seus níveis plasmáticos e efeitos terapêuticos podem ser reduzidos se administrado com um potente indutor do sistema microssomal hepático. Além disso, em caso de superdosagem de paracetamol, o indutor pode aumentar a toxicidade hepática como resultado do aumento da produção de metabólitos tóxicos gerados por esse sistema enzimático.

- Inibidores enzimáticos (imatinibe, isoniazida, propranolol). Aumentos nos níveis plasmáticos de paracetamol foram relatados com medicamentos que inibem seu metabolismo.

- Inibidores da transcriptase reversa (didanosina, zidovudina). O paracetamol pode potencializar a toxicidade hematológica da zidovudina. Por outro lado, tanto a didanosina quanto a zidovudina podem aumentar o risco de hepatotoxicidade causada pelo paracetamol.

- Lamotrigina. O paracetamol pode aumentar o metabolismo da lamotrigina, reduzindo seus efeitos terapêuticos.

Resinas de troca iônica (colestiramina, colestipol). Possível diminuição da absorção do paracetamol. Administrar com intervalo de uma hora.

Estudos não demonstraram interações farmacocinéticas significativas com adefovir, amantadina, anti-histamínicos H2 ou inibidores da bomba de prótons, argatroban, cloroquina, eritromicina, lítio, metotrexato, oseltamivir, sucralfato, telmisartana ou zolmitriptana. Não foram observadas interações de qualquer tipo com bloqueadores alfa-1 adrenérgicos (doxazosina, terazosina), furosemida, letrozol ou zanamivir.

O paracetamol reduz ligeiramente a excreção urinária de diazepam, embora os níveis plasmáticos permaneçam inalterados.

O paracetamol não afeta a imunogenicidade das vacinas contra a gripe e pode reduzir os sintomas de reações adversas a elas.

LACTAÇÃO

O paracetamol é excretado em pequenas quantidades no leite materno, atingindo concentrações de 10-15 mcg/ml (semelhantes às concentrações plasmáticas) dentro de 1 a 2 horas após uma dose oral de 650 mg. A exposição do lactente é estimada em 1-2% da dose materna. O paracetamol e seus metabólitos não foram encontrados na urina do lactente, e nenhuma reação adversa foi relatada, exceto por um caso de erupção maculopapular, que se resolveu sem sequelas quando a mãe suspendeu o uso de paracetamol.
A Academia Americana de Pediatria e a Organização Mundial da Saúde consideram o paracetamol compatível com a amamentação.

CRIANÇAS

O paracetamol é um analgésico e antipirético comumente usado em crianças, incluindo bebês. No entanto, como precaução geral, seu uso em crianças menores de 3 anos deve ser feito sob supervisão médica e limitado ao mínimo possível.
Devido ao risco de intoxicação grave, potencialmente fatal, recomenda-se monitoramento rigoroso da dosagem em crianças, evitando doses superiores às recomendadas. Portanto, deve-se utilizar a apresentação adequada para permitir a dosagem precisa da criança de acordo com seu peso.
É aconselhável consultar a dosagem das diferentes apresentações para obter mais informações sobre seu uso em crianças.

DIRETRIZES PARA ADMINISTRAÇÃO ADEQUADA

- Supositórios: inserir profundamente no reto, de preferência após a defecação.

POSOLOGIA

- Adultos, idosos e adolescentes com mais de 12 anos de idade, via retal: 1 supositório (600 mg) a cada 4-6 horas.
- Crianças menores de 12 anos, via retal:
Dose por idade
0 a 3 meses: 1/2 supositório (75 mg) a cada 12 horas.
4 a 11 meses: 1 supositório (150 mg) a cada 12 horas.
1 a 2 anos: 1 supositório (300 mg) a cada 12-24 horas.
2 a 3 anos: 1 supositório (300 mg) a cada 8 horas.
4 a 5 anos: 1 supositório (300 mg) a cada 5 horas.
6 a 12 anos: 1 supositório (300 mg) a cada 4 horas.
Recomenda-se evitar o uso de mais de 5 supositórios por dia, a menos que seja aconselhado por um médico.
Assim que os sintomas desaparecerem, o tratamento deve ser interrompido. Em crianças menores de 3 anos de idade, a administração por mais de três dias sem orientação médica não é recomendada.
Se a dor persistir (geralmente de 5 a 10 dias para adultos e metade desse tempo para crianças; 2 dias para dor de garganta) ou a febre (geralmente 3 dias), piorar ou surgirem outros sintomas, você deve consultar seu médico.

DOSAGEM EM CASO DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

Utilizar somente sob supervisão médica, avaliando a função hepática no início do tratamento e periodicamente ao longo do mesmo.
Recomenda-se evitar doses superiores a 2 g/24 h (via oral) ou 3 g (via intravenosa), com um intervalo mínimo de pelo menos 8 h.

DOSAGEM EM CASO DE INSUFICIÊNCIA RENAL

Via retal:
- CLcr 10-90 ml/min: não é necessário ajuste de dose.
- CLcr < 10 ml/min: o intervalo mínimo entre as administrações deve ser de 8 h.

PRECAUÇÕES

- [INSUFICIÊNCIA RENAL]. Pacientes tratados com altas doses por longos períodos podem apresentar reações renais adversas; portanto, recomenda-se o monitoramento da função renal. Pacientes com doença renal em estágio terminal (CLcr < 10 ml/min) devem ter um intervalo de pelo menos 8 horas entre as doses. Não são esperados problemas especiais com o uso ocasional.

[HEPATOTOXICIDADE]. Durante o metabolismo hepático do paracetamol, são gerados compostos hepatotóxicos como a N-acetilbenzoquinona imina. Este composto é produzido em pequenas quantidades através do metabolismo do citocromo P450, uma via secundária para o paracetamol. No entanto, em altas doses de paracetamol, pode ocorrer saturação das principais vias metabólicas (glicuronidação e conjugação com sulfato), aumentando a participação deste citocromo e a consequente produção de benzoquinona. Esta substância é rapidamente detoxificada com gasto de glutationa reduzida, transformando-se em cisteína e ácido mercaptúrico, que são eliminados na urina. Se a produção de benzoquinona for excessiva, ocorre depleção de glutationa no hepatócito, levando a danos celulares que podem resultar em toxicidade com risco de vida. Esta hepatotoxicidade é uma reação adversa tardia; os sintomas geralmente aparecem 2 dias após a superdosagem e atingem o pico entre 4 e 6 dias.

Em geral, o paracetamol não deve ser usado por mais de 10 dias sem orientação médica, e somente se os sintomas que motivaram seu uso persistirem. Da mesma forma, não é aconselhável exceder as doses diárias recomendadas de 4 g para adultos ou 60 mg/kg para crianças.

Devido aos seus efeitos hepatotóxicos, e considerando as suas indicações e a alternativa de outros analgésicos e antipiréticos, recomenda-se geralmente evitar o seu uso em pacientes com [DOENÇA HEPÁTICA], incluindo [INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA], [HEPATITE] ou [CIRROSE HEPÁTICA], bem como em pacientes com outros riscos de lesão hepática, tais como [ALCOOLISMO CRÔNICO], [HIPOVOLEMIA], [DESIDRATAÇÃO] ou [DESNUTRIÇÃO] com baixos níveis de glutationa, ou tratados com outros medicamentos hepatotóxicos.

Em pacientes nos quais isso não seja possível, sugere-se seu uso sob supervisão médica, após cuidadosa avaliação da relação benefício/risco. Recomenda-se que a função hepática seja avaliada nesses pacientes no início do tratamento e periodicamente durante toda a sua duração. Da mesma forma, as doses máximas utilizadas não devem exceder 2 g/24 h (via oral) ou 3 g/24 h (via intravenosa).

- Alergia a salicilatos: Pacientes alérgicos ao ácido acetilsalicílico geralmente não apresentam reações de hipersensibilidade cruzada com o paracetamol. No entanto, casos de broncoespasmo leve foram relatados em pacientes alérgicos ao ácido acetilsalicílico tratados com paracetamol.

- [DISCRASIAS SANGUÍNEAS]. O paracetamol tem sido associado a distúrbios hematológicos como [LEUCOPENIA], [AGRANULOCITOSE] ou [NEUTROPENIA]. Em casos de tratamento prolongado, exames de sangue periódicos podem ser necessários.

- Determinação da função pancreática. O paracetamol pode interferir no teste de bentiromida, pois é metabolizado em arilamina, levando a um aumento falso do ácido para-aminobenzoico. Recomenda-se interromper o tratamento com paracetamol pelo menos três dias antes do teste.

REAÇÕES ADVERSAS

O paracetamol é geralmente bem tolerado e as reações adversas são raras.
As reações adversas são descritas de acordo com cada intervalo de frequência, sendo consideradas muito comuns (>10%), comuns (1-10%), incomuns (0,1-1%), raras (0,01-0,1%), muito raras (<0,01%) ou de frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

SOBREDOSE

Sintomas : O paracetamol pode causar intoxicação muito grave e potencialmente fatal. A toxicidade pode começar a ser sentida com doses únicas de 6 g em adultos ou 100 mg/kg em crianças. Doses acima de 20-25 g são potencialmente fatais. Doses crônicas acima de 4 g/24 h podem levar à hepatotoxicidade transitória. No entanto, pacientes tratados com outros medicamentos hepatotóxicos, indutores enzimáticos ou com alcoolismo crônico podem ser mais suscetíveis aos seus efeitos tóxicos, necessitando de doses menores para produzir toxicidade.

A hepatotoxicidade pode ocorrer com níveis de Cp de paracetamol acima de 120 mcg/ml em 4 horas e 30 mcg/ml em 12 horas. Níveis de 300 mcg/ml em 4 horas de sobredosagem foram associados à hepatotoxicidade em 90% dos pacientes.

A sobredosagem de paracetamol segue quatro fases clínicas características:

- Fase I: surge algumas horas após a sobredosagem e dura até as primeiras 24 horas. Manifesta-se com mal-estar geral, náuseas e vômitos, dor abdominal, palidez, sudorese excessiva e anorexia. A função hepática e os parâmetros hepáticos são normais.

- Fase II: ocorre 24 a 36 horas após a overdose. Começam a aparecer sintomas de lesão hepática, como dor abdominal no hipocôndrio direito e aumento dos níveis de transaminases e bilirrubina, além de elevação do tempo de protrombina.

- Fase III: Esta fase ocorre entre 72 e 96 horas após a sobredosagem e coincide com o pico da hepatotoxicidade. Os níveis de transaminases podem atingir 10.000 U/L ou mais, juntamente com aumentos de bilirrubina, glicose, lactato e fosfato, bem como um tempo de protrombina elevado. O paciente pode apresentar encefalopatia e coma. Necrose tubular renal e envolvimento miocárdico também foram relatados ocasionalmente. O óbito pode resultar de insuficiência hepática fulminante com necrose hepática.

- Fase IV: ocorre 7 a 8 dias após a overdose. Recuperação dos pacientes que sobreviveram à fase anterior.

O risco de intoxicação grave por paracetamol depende da via de administração e das condições de uso. Portanto, não se espera intoxicação grave em casos de sobredosagem com supositórios (embora seja possível por ingestão, o que é raro) ou com formas injetáveis ​​(devido ao seu uso em hospitais sob supervisão médica, mesmo que tenham ocorrido casos de intoxicação grave por confusão quanto à dose de paracetamol ou ao volume da solução injetável). No entanto, essa possibilidade não pode ser completamente descartada.

Tratamento : Em caso de sobredosagem oral, e preferencialmente dentro de 4 horas após a ingestão, será realizada aspiração e lavagem gástrica, juntamente com a administração de carvão ativado, reduzindo a absorção do paracetamol.

A N-acetilcisteína é o antídoto específico para a sobredosagem de paracetamol. A N-acetilcisteína pode ser administrada por via oral em adultos e por via parenteral em adultos e crianças.

- Via intravenosa: a dose a ser administrada é de 300 mg/kg, durante um período de 20 a 15 minutos, de acordo com o seguinte esquema:

* Adultos: inicialmente 150 mg/kg (equivalente a 0,75 ml/kg de solução aquosa a 20%, com pH 6,5) por injeção intravenosa lenta ou diluído em 200 ml de solução de glicose a 5%, durante 15 minutos.

Em seguida, 50 mg/kg (0,25 ml/kg de solução aquosa a 20%, pH 6,5) diluídos em 500 ml de solução de glicose a 5%, administrados por infusão intravenosa durante 4 horas.

Finalmente, 100 mg/kg (0,50 ml/kg de solução aquosa a 20%, com pH 6,5) diluídos em 1.000 ml de soro glicosado a 5%, administrados por infusão intravenosa durante 16 horas.

* Crianças: o mesmo regime será administrado, embora o volume das soluções de infusão seja ajustado à idade e ao peso da criança para evitar congestão vascular pulmonar.

A eficácia do tratamento parenteral com N-acetilcisteína é máxima quando administrada dentro de 8 horas após a sobredosagem, diminuindo gradualmente a partir de então até se tornar ineficaz após 15 horas.

A administração de N-acetilcisteína pode ser interrompida quando os níveis plasmáticos de paracetamol estiverem abaixo de 200 mcg/ml.

Administração oral (somente para adultos): Inicialmente, 140 mg/kg, seguidos de 17 doses de 70 mg/kg a cada 4 horas. A dose deve ser diluída em água, refrigerante de cola, suco de laranja ou de uva até uma concentração final de 5%, pois possui sabor desagradável e pode causar irritação ou esclerose. Caso a dose seja vomitada em até 1 hora, ela deve ser repetida.

Se necessário, será administrado diluído em água através de uma sonda duodenal.

Caso o paciente apresente sintomas de hepatotoxicidade, a função hepática deve ser monitorada a cada 24 horas.

COMPOSIÇÃO

PARACETAMOL: 300 miligramas