VERKAN OCH MEKANISM

- Paracetamol är ett para-aminofenolderivat med smärtstillande och febernedsättande aktivitet.

* Smärtstillande effekt. Dess verkningsmekanism är inte helt klarlagd, men verkar primärt medieras genom hämning av central cyklooxygenas, särskilt COX-2, vilket minskar prostaglandinsyntesen. Det har också viss perifer effekt genom att blockera genereringen av smärtsamma nervimpulser. En möjlig perifer effekt antyds också av hämning av prostaglandinsyntes, aktivering av cannabinoid-CB1-receptorn, modulering av serotonerga eller opioidsignaleringsvägar, hämning av kväveoxidsyntes eller substans P-inducerad hyperalgesi.

* Febernedsättande effekt. Den verkar på hypotalamiska termoregleringscentret och hämmar syntesen av prostaglandiner och effekterna av endogena pyrogener. Detta leder till perifer vasodilatation, ökat blodflöde till huden och ökad svettning, vilket bidrar till värmeförlust.

Vid samma dos anses det ha smärtstillande och febernedsättande effekt liknande acetylsalicylsyra (ASA). Effekten är maximal efter 1–3 timmar och varar i 3–4 timmar.

Till skillnad från ASA och andra NSAID-preparat har det ingen märkbar antiinflammatorisk aktivitet, förutom vid vissa icke-reumatiska patologier, även om detta inte är signifikant. En fördel jämfört med NSAID-preparat är att det inte bara inte hämmar prostaglandinsyntesen i magsäcken, utan det verkar öka den, så det orsakar inte gastrointestinala biverkningar. Det saknar också trombocythämmande effekter.

SÄRSKILDA VARNINGAR

- Även om det inte minskar inflammation signifikant, har mycket positiva effekter erhållits vid artritiska processer i knäet, troligen på grund av dess smärtstillande effekt.

- Övervakning:

* Njurfunktion och blodstatus hos patienter som behandlas under längre perioder.

* Leverfunktionsvärden vid baslinjen och periodisk hos patienter med ökad risk för hepatotoxicitet.

SENIORER

Minskad eliminering har rapporterats hos äldre patienter. Vissa tillverkare rekommenderar att dosen minskas med 25 % jämfört med yngre vuxna, men andra anser inte att denna försiktighetsåtgärd är nödvändig.

RÅD FÖR PATIENTER

- Kan tas med eller utan mat. Att ta det utan mat accelererar de smärtstillande effekterna, men inte deras intensitet.

- Överskrid inte rekommenderade doser och använd inte i mer än 10 dagar utan läkares inrådan. Avbryt behandlingen så snart symtomen försvinner.

- Rådfråga läkare och/eller apotekspersonal om smärtan kvarstår efter 5–10 dagars behandling (3–5 dagar hos barn; 2 dagar vid smärta i svalget), febern varar i mer än 3 dagar, eller om symtomen förvärras eller nya uppstår.

- Patienter som regelbundet konsumerar betydande mängder alkohol (3 eller fler drinkar per dag) bör begränsa sina doser av paracetamol för att förhindra leverskador.

- Vid överdosering, kontakta läkare och/eller apotekspersonal, även om inga symtom uppstår.

KONTRAINDIKATIONER

- [ALLERGI MOT PARACETAMOL] eller någon annan ingrediens i läkemedlet.

- Svår och aktiv leversjukdom.

UPPGIFT

Djursäkerhet : Inga teratogena effekter registrerades i djurstudier.

Säkerhet för människor : En stor mängd data från gravida kvinnor tyder inte på någon foster-/neonatal toxicitet eller medfödda missbildningar. Epidemiologiska studier av neurologisk utveckling hos barn som exponerats för paracetamol in utero har gett ofullständiga resultat.

Paracetamol passerar placentabarriären. Flera kohortstudier har genomförts om säkerheten för oralt paracetamol hos gravida kvinnor. Dessa studier har inte visat en ökad risk för medfödda missbildningar, hjärtfel eller missfall. Det finns bevis för att dess användning under de två sista trimestrarna kan vara förknippad med en ökad risk för väsande andning under det första levnadsåret.

Det har förekommit ett fåtal isolerade fall av allvarliga biverkningar hos barn till mödrar som fått paracetamol under graviditeten, inklusive svår anemi, levertoxicitet och nefrotoxicitet (de två sistnämnda dödliga). Dessa symtom verkade dock bero på en överdosering från moderns sida.

Oral paracetamol, i rekommenderade doser och korrekt använt, anses vara ett säkert smärtstillande/febernedsättande medel under graviditet. Det har använts strax före förlossningen hos kvinnor med feber sekundär till korioamnionit, med signifikanta förbättringar av fostrets och det nyföddas tillstånd observerades efter att moderns temperatur återgått till det normala. Emellertid kan dess användning i höga doser eller under längre perioder vara associerad med fosterhepatotoxicitet.

På grund av bristande data om säkerhet och effekt hos gravida kvinnor rekommenderas det dock att undvika parenteral användning om inte de förväntade fördelarna överväger de potentiella riskerna.

Effekter på fertilitet : I djurstudier orsakade paracetamol testikelatrofi och minskad spermatogenes vid höga doser. Det är inte känt om dessa data kan extrapoleras till människor.

FARMAKOKINETIK

- Absorption: terapeutisk kP är cirka 10 mcg/ml.

Vägbeskrivning

- Symtomatisk behandling av mild till måttlig smärta såsom [HUVUDVÄRK], [TANDKRÄM], [DYSMENORÉ], [MUSKELKRAFT], såsom [MUSKELTORTICOLLA], [RYGGSMÄRTA], [ARTRIT] eller [REATOMOIDATRIT], [NEURALGI] till [NEURALGI] till POSTOPERATIV, t.ex. [RETROOPERATIV] eller postpartum.

- Symtomatisk behandling av [FEBER].

INTERAKTIONER

Generellt sett förväntas interaktioner med paracetamol inte vara allvarliga på grund av dess sporadiska användning. Interaktioner förväntas endast vara kliniskt signifikanta hos patienter som behandlas med höga doser, särskilt de med andra riskfaktorer för levertoxicitet eller de som får långtidsbehandling.

- NSAID-läkemedel. Paracetamol används ofta i kombination med andra smärtstillande medel, såsom ibuprofen, för att behandla feber hos barn. Det bör dock noteras att samtidig administrering med NSAID-läkemedel eller salicylater i höga doser och under längre perioder kan öka risken för njurskador. Det rekommenderas därför att inte överskrida de rekommenderade doserna och att begränsa kombinationsbehandlingen till det absolut nödvändiga.

- orala antikoagulantia. Till skillnad från NSAID och aspirin har paracetamol ingen trombocythämmande aktivitet och påverkar inte i sig blodkoaguleringen, vilket är anledningen till att det används som det smärtstillande läkemedlet som föredras hos patienter som behandlas med orala antikoagulantia.

Vid långvarig behandling med höga doser, men utan att toxiska doser uppnås, kan dock en lätt hepatotoxisk effekt uppstå, kännetecknad av en minskning av produktionen av leverkoagulationsfaktorer, vilket kan öka INR hos dessa patienter, med risk för blödning.

Därför rekommenderas det att övervaka denna parameter hos dessa patienter som behandlas med höga doser. Risken verkar försumbar vid engångsdosbehandling eller vid långtidsbehandling med doser < 2 g/24 timmar.

- Busulfan. Risk för busulfantoxicitet, eftersom paracetamol minskar nivån av glutation, det ämne med vilket busulfan konjugeras under dess eliminering. Det rekommenderas att undvika administrering av paracetamol, eller begränsa exponeringen om det inte är möjligt, under 72 timmar före och under busulfanbehandling.

- Kloramfenikol. Paracetamol kan främja ackumulering av kloramfenikol genom att minska dess levermetabolism, med risk för hematologisk toxicitet. Övervakning av patienten rekommenderas.

- Läkemedel som fördröjer magtömningen, såsom antikolinergika eller exenatid. Denna fördröjning kan bromsa absorptionen av paracetamol och dess effekt, snarare än dess intensitet.

- Hepatotoxiska läkemedel. Paracetamol i höga doser har en hepatotoxisk effekt. Det rekommenderas att undvika samtidig administrering med andra hepatotoxiska läkemedel, såväl som alkohol.

- Enzyminducerare (orala preventivmedel innehållande östrogener, barbiturater, karbamazepin, fenytoin, rifampicin). Paracetamol metaboliseras delvis av cytokrom P450, så dess plasmanivåer och terapeutiska effekter kan minskas vid samtidig administrering med ett läkemedel som starkt inducerar det hepatiska mikrosomala systemet. Dessutom, vid en överdos av paracetamol, kan induceraren öka levertoxiciteten på grund av den ökade produktionen av toxiska metaboliter som genereras av detta enzymatiska system.

- Enzymhämmare (imatinib, isoniazid, propranolol). Ökade plasmanivåer av paracetamol har rapporterats med läkemedel som hämmar dess metabolism.

- Omvända transkriptashämmare (didanosin, zidovudin). Paracetamol kan förstärka zidovudins hematologiska toxicitet. Dessutom kan både didanosin och zidovudin främja paracetamolinducerad levertoxicitet.

- Lamotrigin. Paracetamol kan öka metabolismen av lamotrigin och därmed minska dess terapeutiska effekter.

- Jonbytarhartser (kolestyramin, kolestipol). Möjlig minskning av paracetamolabsorptionen. Intervall mellan administreringar på en timme.

Studier har inte visat några signifikanta farmakokinetiska interaktioner med adefovir, amantadin, H2-blockerare eller protonpumpshämmare, argatroban, klorokin, erytromycin, litium, metotrexat, oseltamivir, sukralfat, telmisartan eller zolmitriptan. Inga interaktioner av något slag har registrerats med alfa-1-adrenerga blockerare (doxazosin, terazosin), furosemid, letrozol eller zanamivir.

Paracetamol minskar utsöndringen av diazepam i urinen något, även om plasmakoncentrationerna förblir oförändrade.

Paracetamol påverkar inte immunogeniciteten hos influensavacciner och kan minska symtomen på biverkningar av dem.

LAKTATION

Paracetamol utsöndras i små mängder i bröstmjölk, med mjölkkoncentrationer på 10–15 mcg/ml (liknande plasma) som uppnås 1–2 timmar efter en oral dos på 650 mg. Spädbarnets exponering uppskattas till 1–2 % av moderns dos. Paracetamol och dess metaboliter hittades inte i barnets urin och inga biverkningar rapporterades hos spädbarnet, förutom ett fall av makulopapulärt utslag, vilket försvann utan följdsjukdomar när modern avbröt paracetamol.

POJKAR

Paracetamol är ett smärtstillande och febernedsättande läkemedel som vanligtvis används hos barn, inklusive små barn. Som en allmän försiktighetsåtgärd bör dock användningen hos barn under 3 år ske under medicinsk övervakning och dess användning bör begränsas till ett minimum.

På grund av risken för allvarlig, potentiellt dödlig förgiftning, rekommenderas noggrann övervakning av doser hos barn, och man bör undvika högre doser än de rekommenderade. Därför bör lämplig formel användas för att möjliggöra korrekt dosering för barnet, beroende på barnets vikt.

Det är lämpligt att konsultera doseringen av de olika presentationerna för mer information om deras användning hos barn.

REGLER FÖR KORREKT ADMINISTRATION

Paracetamol kan tas med eller utan mat. Oral administrering på fastande mage accelererar dock paracetamols effekter, men inte dess intensitet.

Om en snabbare effekt önskas rekommenderas det att ta det utan mat.

dosering

- Vuxna, oralt: 325–650 mg/4–6 timmar. Maximal dos 3,9 g/24 timmar.
- Barn och ungdomar under 18 år, oralt:
* Barn 6–10 år: 325 mg/4–6 timmar. Maximal dos 1625 mg/24 timmar.
* Barn över 11 år: 325 mg/4–6 timmar. Maximal dos 2,6 g/24 timmar.
* Ungdomar över 12 år: 650 mg/4–6 timmar. Maximal dos 3,25 g/24 timmar.
När symtomen försvinner kommer behandlingen att avbrytas.
Om smärtan kvarstår (vanligtvis 5–10 dagar för vuxna och hälften så länge för barn; 2 dagar vid halsont) eller feber (vanligtvis 3 dagar), försämring eller andra symtom uppstår, bör du kontakta din läkare.

DOSERING VID LEVERSVIKSEL

Använd endast under medicinsk övervakning, med bedömning av leverfunktionen i början av behandlingen och regelbundet under behandlingen.

Det rekommenderas att undvika doser större än 2 g/24 timmar (oralt) eller 3 g (iv), med ett minsta intervall på minst 8 timmar.

DOSERING VID NJURSVIKSEL

"ORAL ADMINISTRERING"

- CLcr 50–90 ml/min: ingen dosjustering är nödvändig.

- CLcr 10-50 ml/min: 500 mg/6 timmar.

- CLcr < 10 ml/min: 500 mg/8 timmar.

FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER

- [NJURFÄRSYCKET]. Patienter som behandlas med höga doser under långa perioder kan uppleva njurbiverkningar, därför rekommenderas övervakning av njurfunktionen. Patienter med terminal njursvikt (CLcr < 10 ml/min) bör bibehålla dosen minst var 8:e timme. Inga särskilda problem förväntas vid tillfällig användning.

- [HEPATOTOXICITET]. Under paracetamols levermetabolism genereras hepatotoxiska föreningar såsom N-acetylbensokinonimin. Denna förening produceras i små mängder genom cytokrom P450-metabolism, en mindre metabolisk väg för paracetamol. Vid höga doser paracetamol kan dock mättnad av de grundläggande vägarna (glukuronid- och sulfatkonjugering) ske, vilket ökar cytokromets roll och den efterföljande produktionen av bensokinon. Denna substans avgiftas snabbt med minskad glutationkonsumtion, omvandlas till cystein och merkaptursyra och elimineras i urinen. Om bensokinonproduktionen är överdriven sker glutationutarmning i hepatocyten, vilket resulterar i cellskador, vilket kan leda till livshotande toxicitet. Denna hepatotoxicitet är en fördröjd biverkning, symtom uppträder vanligtvis 2 dagar efter överdosering och är maximala efter 4-6 dagar.

Generellt sett bör självmedicinering begränsas, och paracetamol bör inte användas i mer än 10 dagar utan läkares inrådan och så länge de symtom som föranledde användningen kvarstår. Det rekommenderas inte heller att överskrida den rekommenderade dagliga dosen på 4 g för vuxna eller 60 mg/kg för barn.

På grund av dess hepatotoxiska effekter, och med hänsyn till dess indikationer och alternativet till andra smärtstillande och febernedsättande medel, rekommenderas det som en allmän regel att undvika dess användning hos patienter med leversjukdom, inklusive [HEPATISK INSEKT], [HEPATIT] eller [LEVERCIRROS], samt hos patienter med andra risker för leverskador, såsom [VOLISEMI], [ALKOHOLICITET], [UTTORKNING] eller [FARSÄKERHET] med låga glutationnivåer eller som behandlas med andra hepatotoxiska läkemedel.

För patienter för vilka detta inte är möjligt rekommenderas att det används efter läkarens bedömning, efter en noggrann bedömning av nytta/risk-förhållandet. Det rekommenderas att leverfunktionen utvärderas hos dessa patienter i början av behandlingen och regelbundet under hela behandlingen. Dessutom bör de maximala doserna som ska användas inte överstiga 2 g/24 timmar (oralt) eller 3 g/24 timmar (intravenöst).

- Allergi mot salicylater: Patienter som är allergiska mot aspirin uppvisar vanligtvis inte korsöverkänslighetsreaktioner mot paracetamol. Fall av mild bronkospasm har dock rapporterats hos aspirinallergiska patienter som behandlats med paracetamol.

- [BLODDYSKRASI]. Paracetamol har associerats med hematologiska störningar såsom [LEUKOPENI], agranulocytos eller [NEUTROPENI]. Regelbunden blodstatus kan vara nödvändig vid långvarig behandling.

- Bestämning av pankreasfunktion. Paracetamol kan störa bentiromidtestet eftersom det metaboliseras till arylamin, vilket resulterar i en falsk ökning av para-aminobensoesyra. Det rekommenderas att avbryta paracetamolbehandlingen minst tre dagar före testet.

BIVERKNINGAR

Paracetamol tolereras generellt väl och biverkningar är sällsynta.

Biverkningar beskrivs enligt varje frekvensintervall, med hänsyn till mycket vanliga (>10 %), vanliga (1–10 %), mindre vanliga (0,1–1 %), sällsynta (0,01–0,1 %), mycket sällsynta (<0,01 %) eller okänd frekvens (kan inte uppskattas från tillgängliga data).

överdos

Symtom: Paracetamol kan orsaka mycket allvarlig och potentiellt dödlig förgiftning. Toxicitet kan börja med enstaka doser på 6 g hos vuxna eller 100 mg/kg hos barn. Doser över 20–25 g är potentiellt dödliga. Kroniska doser större än 4 g/24 timmar kan leda till övergående hepatotoxicitet. Patienter som behandlas med andra hepatotoxiska läkemedel, enzyminducerare eller kronisk alkoholism kan dock vara känsligare för dess toxiska effekter och kräva lägre doser för att producera toxicitet.

Levertoxicitet kan uppstå vid paracetamol Cp-nivåer över 120 mcg/ml efter 4 timmar och 30 mcg/ml efter 12 timmar. Nivåer på 300 mcg/ml 4 timmar efter överdosering har associerats med levertoxicitet hos 90 % av patienterna.

Paracetamolöverdosering följer fyra karakteristiska kliniska stadier:

- Fas I: Uppstår inom några timmar efter överdosering och upp till de första 24 timmarna. Den visar sig med sjukdomskänsla, illamående och kräkningar, buksmärtor, blekhet, överdriven svettning och anorexi. Leverfunktion och leverparametrar är normala.

- Fas II: inträffar 24–36 timmar efter överdosering. Symtom på leverskada börjar uppstå, såsom buksmärtor i övre högra kvadranten och förhöjda nivåer av transaminaser och bilirubin, samt ökad protrombintid.

- Fas III: Detta inträffar 72–96 timmar efter överdosering och sammanfaller med toppen av hepatotoxiciteten. Transaminasförhöjningar på upp till 10 000 U/L eller mer kan förekomma, liksom förhöjningar av bilirubin, glukos, laktat och fosfat, och en ökad protrombintid. Patienten kan uppvisa encefalopati och koma. Renal tubulär nekros och myokardpåverkan har också rapporterats ibland. Dödsfall kan inträffa på grund av fulminant leversvikt med levernekros.

- Fas IV: inträffar 7–8 dagar efter överdosen. Patienter som överlevde den föregående fasen tillfrisknar.

Risken för allvarlig paracetamolförgiftning beror på administreringsvägen samt användningsförhållandena. Allvarlig förgiftning förväntas därför inte vid överdosering med suppositorier (det kan förväntas vid förtäring, även om detta inte är vanligt), eller vid injektioner (på grund av deras användning på sjukhus, under medicinsk övervakning, även om allvarlig förgiftning har inträffat på grund av felaktig dosering av mängden paracetamol eller volymen av den injicerbara lösningen). Det kan dock inte uteslutas under några omständigheter.

Behandling: Vid oral överdosering, och helst inom 4 timmar efter intag, bör magsugning och sköljning utföras, tillsammans med administrering av aktivt kol, vilket minskar absorptionen av paracetamol.

N-acetylcystein är det specifika motgiftet mot överdosering av paracetamol. N-acetylcystein kan användas oralt till vuxna och parenteralt till vuxna och barn.

- IV-administrering: den administrerade dosen är 300 mg/kg, under en period av 20 timmar och 15 minuter, enligt följande schema:

* Vuxna: initialt 150 mg/kg (motsvarande 0,75 ml/kg 20 % vattenlösning, pH 6,5) långsamt intravenöst eller utspätt i 200 ml 5 % glukoserum, under 15 minuter.

Sedan späds 50 mg/kg (0,25 ml/kg 20 % vattenlösning, pH 6,5) ut i 500 ml 5 % glukoserum som intravenös infusion under 4 timmar.

Slutligen späddes 100 mg/kg (0,50 ml/kg 20 % vattenlösning, pH 6,5) i 1 000 ml 5 % glukoserum som intravenös infusion under 16 timmar.

* Barn: samma behandling kommer att administreras, även om volymen av infusionslösningar kommer att justeras efter barnets ålder och vikt för att undvika lungkärlstötning.

Effekten av parenteral behandling med N-acetylcystein är maximal när den administreras inom 8 timmar efter överdosering och minskar därefter gradvis tills den är ineffektiv efter 3 timmar.

Administrering av N-acetylcystein kan avbrytas när plasmanivåerna av paracetamol är under 200 mcg/ml.

- Oral administrering (endast vuxna): Initialt 140 mg/kg, följt av 17 doser på 70 mg/kg var fjärde timme. Dosen ska spädas ut i vatten, cola eller apelsin- eller druvjuice till en slutlig koncentration på 5 %, eftersom den har en obehaglig smak och kan orsaka irritation eller sklerosering. Om dosen kräks inom 1 timme ska den upprepas.

Vid behov administreras det utspätt i vatten genom en duodenalsond.

Om patienten uppvisar symtom på levertoxicitet bör leverfunktionen övervakas var 24:e timme.