VERKAN OCH MEKANISM

- Paracetamol är ett derivat av para-aminofenol, med smärtstillande och febernedsättande aktivitet.

* Smärtstillande effekt. Dess verkningsmekanism är inte helt klarlagd, men den verkar primärt medieras av central hämning av cyklooxygenas, särskilt COX-2, vilket minskar prostaglandinsyntesen. Den har också viss perifer effekt genom att blockera genereringen av den smärtsamma nervimpulsen. En möjlig perifer effekt föreslås också genom hämning av prostaglandinsyntes, aktivering av CB1-cannabinoidreceptorn, modulering av serotonerga eller opioidsignaleringsvägar, hämning av kväveoxidsyntes eller substans P-inducerad hyperalgesi.

* Febernedsättande effekt. Den verkar på hypotalamiska termoregleringscentret och hämmar syntesen av prostaglandiner och effekterna av endogent pyrogen, vilket resulterar i perifer vasodilatation, ökat blodflöde till huden och ökad svettning, vilket bidrar till värmeförlust.

Vid samma dos anses det ha liknande smärtstillande och febernedsättande effekt som acetylsalicylsyra (ASA). Effekterna är maximala efter 1–3 timmar och varar i 3–4 timmar.

Till skillnad från aspirin och andra NSAID-preparat uppvisar det inte märkbar antiinflammatorisk aktivitet, förutom vid vissa icke-reumatiska tillstånd, även om detta inte är signifikant. En fördel jämfört med NSAID-preparat är att det inte bara inte hämmar prostaglandinsyntesen i magsäcken, utan det verkar öka den, vilket undviker gastrointestinala biverkningar. På samma sätt saknar det trombocythämmande effekter.

SÄRSKILDA VARNINGAR

- Även om det inte minskar inflammation signifikant, har mycket positiva effekter erhållits vid artritiska processer i knäet, troligen på grund av dess smärtstillande effekt.

- Övervakning:

* Njurfunktion och blodstatus hos patienter som behandlas under längre perioder.

* Leverfunktion vid studiens början och periodvis hos patienter med hög risk för levertoxicitet.

PATIENTRÅDGIVNING

- Det kan tas med eller utan mat. Att ta det utan mat accelererar de smärtstillande effekterna, men inte deras intensitet.

Överskrid inte den rekommenderade dosen och använd inte i mer än 10 dagar utan läkares rekommendation. Avbryt behandlingen så snart symtomen försvinner.

- Rådfråga läkare och/eller apotekspersonal om smärtan kvarstår efter 5–10 dagars behandling (3–5 dagar hos barn; 2 dagar vid halsont), febern varar i mer än 3 dagar, eller om symtomen förvärras eller nya uppstår.

- Patienter som regelbundet konsumerar betydande mängder alkohol (3 eller fler drinkar per dag) bör begränsa sina paracetamoldoser för att undvika leverskador.

- Vid överdosering, kontakta läkare och/eller apotekspersonal, även om inga symtom uppstår.

KONTRAINDIKATIONER

- [ALLERGI MOT PARACETAMOL] eller mot någon annan ingrediens i läkemedlet.

- Svår och aktiv leversjukdom.

HÖG ÅLDER

Minskad eliminering har observerats hos äldre patienter. Vissa tillverkare rekommenderar att dosen minskas med 25 % jämfört med yngre vuxna, men andra anser inte att denna försiktighetsåtgärd är nödvändig.

GRAVIDITET

Djursäkerhet : Inga teratogena effekter har observerats i djurstudier.

Säkerhet för människor : Omfattande data från gravida kvinnor indikerar avsaknad av foster-/neonatal toxicitet eller medfödda missbildningar. Epidemiologiska studier av den neurologiska utvecklingen hos barn som exponerats för paracetamol in utero visar ofullständiga resultat.

Paracetamol passerar placentabarriären. Flera kohortstudier har genomförts om säkerheten för oralt paracetamol hos gravida kvinnor. Dessa studier visade inte en ökad risk för medfödda missbildningar, hjärtfel eller missfall. Det finns dock vissa bevis som tyder på att dess användning under de två sista trimestrarna kan vara förknippad med en ökad risk för väsande andning under barnets första levnadsår.

Det har förekommit enstaka fall av allvarliga biverkningar hos barn till mödrar som fått paracetamol under graviditeten, inklusive svår anemi, levertoxicitet och nefrotoxicitet (de två sistnämnda var dödliga). Dessa symtom verkade dock bero på överdosering från moderns sida.

Oral paracetamol, i rekommenderade doser och vid behov, anses vara ett säkert smärtstillande/febernedsättande medel under graviditet. Det har använts strax före förlossningen hos kvinnor med feber sekundär till korioamnionit, med signifikant förbättring observerad hos fostret och det nyfödda barnet efter att moderns temperatur normaliserats. Användning i höga doser eller under längre perioder kan dock vara associerad med levertoxicitet hos fostret.

Omvänt, på grund av bristande säkerhets- och effektdata hos gravida kvinnor, rekommenderas det att undvika parenteral användning, såvida inte de förväntade fördelarna överväger de möjliga riskerna.

Effekter på fertilitet : I djurstudier resulterade paracetamol i testikelatrofi och minskad spermatogenes vid höga doser. Det är okänt om dessa data kan extrapoleras till människor.

FARMAKOKINETIK

- Absorption: den terapeutiska koncentrationen är cirka 10 mcg/ml.

INDIKATIONER

- Symtomatisk behandling av mild till måttlig smärta, såsom [HUVUDVÄRK], [TANDVÄRK], [DYSMENORRE], [MUSKULOSKELETAL SMÄRTA] såsom [MUSKELKONTRAKTUR], [TORTICOLLIS], [LUMBALSGI], [ARTROS] eller [REUMATOID ARTRIT], [NEURALGI] såsom [ISKIAS], halsont, [POSTOPERATIV SMÄRTA] eller smärta efter förlossningen.

- Symtomatisk behandling av [FEBER].

INTERAKTIONER

Generellt sett förväntas interaktioner med paracetamol inte vara allvarliga på grund av dess sporadiska användning. Kliniskt signifikanta interaktioner förväntas endast hos patienter som behandlas med höga doser, särskilt om andra riskfaktorer för levertoxicitet föreligger, eller vid långtidsbehandling.

- NSAID-preparat. Paracetamol används ofta i kombination med andra smärtstillande medel, såsom ibuprofen, för att behandla feber hos barn. Det bör dock noteras att administrering av det tillsammans med NSAID-preparat eller salicylater i höga doser och under längre perioder kan öka risken för njurskador. Därför rekommenderas det att inte överskrida de rekommenderade doserna och att begränsa kombinerad behandling till det absolut nödvändiga.

- Orala antikoagulantia. Till skillnad från NSAID och acetylsalicylsyra har paracetamol inte trombocythämmande aktivitet och påverkar inte heller blodkoagulationen i sig, vilket är anledningen till att det används som det första smärtstillande läkemedlet hos patienter som behandlas med orala antikoagulantia.

Vid långvarig behandling och höga doser, men utan att toxiska nivåer uppnås, kan dock en lätt hepatotoxisk effekt uppstå, kännetecknad av en minskning av produktionen av leverkoagulationsfaktorer, vilket kan öka INR hos dessa patienter, med risk för blödning.

Därför rekommenderas övervakning av denna parameter hos dessa patienter som behandlas med höga doser. Risken verkar försumbar vid engångsbehandlingar eller långvarig behandling med doser < 2 g/24 timmar.

- Busulfan. Risk för busulfantoxicitet, eftersom paracetamol minskar glutationnivåerna, ett ämne som busulfan konjugeras med under dess eliminering. Det rekommenderas att undvika administrering av paracetamol, eller begränsa exponeringen om detta inte är möjligt, under 72 timmar före och under busulfanbehandling.

- Kloramfenikol. Paracetamol kan främja ackumulering av kloramfenikol genom att minska dess levermetabolism, med risk för hematologisk toxicitet. Patientövervakning rekommenderas.

- Läkemedel som fördröjer magtömningen, såsom antikolinergika eller exenatid. Denna fördröjning kan bromsa absorptionen av paracetamol och dess effekt, snarare än dess intensitet.

- Hepatotoxiska läkemedel. Paracetamol i höga doser har en hepatotoxisk effekt. Det rekommenderas att undvika samtidig administrering med andra hepatotoxiska läkemedel, såväl som med alkohol.

- Enzyminducerare (östrogena p-piller, barbiturater, karbamazepin, fenytoin, rifampicin). Paracetamol metaboliseras delvis av cytokrom P450, så dess plasmanivåer och terapeutiska effekter kan minskas om det administreras tillsammans med en potent inducerare av det hepatiska mikrosomala systemet. Vidare, vid överdosering av paracetamol, kan induceraren öka levertoxiciteten till följd av ökad produktion av toxiska metaboliter som genereras av detta enzymsystem.

- Enzymhämmare (imatinib, isoniazid, propranolol). Ökade plasmanivåer av paracetamol har rapporterats med läkemedel som hämmar dess metabolism.

- Omvända transkriptashämmare (didanosin, zidovudin). Paracetamol kan förstärka zidovudins hematologiska toxicitet. Omvänt kan både didanosin och zidovudin öka risken för levertoxicitet från paracetamol.

- Lamotrigin. Paracetamol kan öka metabolismen av lamotrigin, vilket minskar dess terapeutiska effekter.

- Jonbytarhartser (kolestyramin, kolestipol). Möjlig minskning av paracetamolabsorptionen. Separera administreringen med en timmes mellanrum.

Studier har inte visat några signifikanta farmakokinetiska interaktioner med adefovir, amantadin, H2-antihistaminer eller protonpumpshämmare, argatroban, klorokin, erytromycin, litium, metotrexat, oseltamivir, sukralfat, telmisartan eller zolmitriptan. Inga interaktioner av något slag har observerats med alfa-1-adrenerga blockerare (doxazosin, terazosin), furosemid, letrozol eller zanamivir.

Paracetamol minskar utsöndringen av diazepam i urinen något, även om plasmanivåerna förblir oförändrade.

Paracetamol påverkar inte immunogeniciteten hos influensavacciner och kan minska symtomen på biverkningar av dem.

LAKTATION

Djursäkerhet: inga tillgängliga data.

Säkerhet för människor: Paracetamol utsöndras i små mängder i bröstmjölk och når koncentrationer på 10–15 mcg/ml (liknande plasmakoncentrationer) inom 1–2 timmar efter en oral dos på 650 mg. Spädbarnets exponering uppskattas till 1–2 % av moderns dos. Paracetamol och dess metaboliter har inte hittats i spädbarnets urin, och inga biverkningar har rapporterats hos spädbarnet, förutom ett fall av makulopapulärt utslag, vilket försvann utan följdsjukdomar när modern avbröt paracetamol.

BARN

Paracetamol är ett smärtstillande och febernedsättande läkemedel som vanligtvis används hos barn, inklusive småbarn. Som en allmän försiktighetsåtgärd bör dock användningen hos barn under 3 år ske under medicinsk övervakning, och dess användning bör begränsas till ett minimum.

På grund av risken för allvarlig, potentiellt dödlig förgiftning, rekommenderas noggrann doseringsövervakning för barn, och man bör undvika doser som överstiger de rekommenderade. Därför bör lämplig förpackning användas för att möjliggöra exakt dosering av barnet i enlighet med barnets vikt.

Det är lämpligt att konsultera doseringen av de olika presentationerna för mer information om deras användning hos barn.

RIKTLINJER FÖR KORREKT ADMINISTRATION

Paracetamol kan tas med eller utan mat. Att ta det oralt på fastande mage accelererar dock effekterna av paracetamol, men inte dess intensitet.

Om en snabbare effekt önskas rekommenderas det att ta det utan mat.

DOSERING

- Vuxna och ungdomar över 15 år, oralt: 1 g/4–6 timmar. Maximal dos 4 g/24 timmar.
- Äldre, oralt: kan kräva en dosreduktion på upp till 25 % av vuxna.
När symtomen försvinner kommer behandlingen att avbrytas.
Om smärtan kvarstår (vanligtvis 5–10 dagar för vuxna och hälften så länge för barn; 2 dagar vid halsont) eller feber (vanligtvis 3 dagar), försämring eller andra symtom uppstår, bör du kontakta din läkare.

DOSERING VID LEVERINSUFFICENS

Använd endast under medicinsk övervakning, med bedömning av leverfunktionen i början av behandlingen och regelbundet under hela behandlingen.

Det rekommenderas att undvika doser högre än 2 g/24 timmar (oralt) eller 3 g (iv), med ett minsta intervall på minst 8 timmar.

DOSERING VID NJURINSUFFICENS

"ORAL ADMINISTRERING"

- CLcr 50–90 ml/min: ingen dosjustering krävs.

- CLcr 10-50 ml/min: 500 mg/6 timmar.

- CLcr < 10 ml/min: 500 mg/8 timmar.

FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER

- [NJURINSUFFICENS]. Patienter som behandlas med höga doser under långa perioder kan uppleva negativa njurreaktioner; därför rekommenderas övervakning av njurfunktionen. Patienter med njursjukdom i slutstadiet (CLcr < 10 ml/min) bör ge doserna minst 8 timmars mellanrum. Inga speciella problem förväntas vid tillfällig användning.

- [HEPATOTOXICITET]. Under paracetamols levermetabolism genereras hepatotoxiska föreningar såsom N-acetylbensokinonimin. Denna förening produceras i små mängder genom cytokrom P450-metabolism, en mindre metabolisk väg för paracetamol. Vid höga doser paracetamol kan dock mättnad av huvudvägarna (glukuronidering och sulfatkonjugering) ske, vilket ökar cytokromets roll och den efterföljande produktionen av bensokinon. Denna substans avgiftas snabbt med minskad glutationförbrukning och omvandlas till cystein och merkaptursyra, vilka elimineras i urinen. Om bensokinonproduktionen är överdriven sker glutationutarmning i hepatocyten, vilket leder till cellskador som kan resultera i livshotande toxicitet. Denna hepatotoxicitet är en fördröjd biverkning; symtom uppträder vanligtvis 2 dagar efter överdosen och når sin topp efter 4-6 dagar.

Generellt sett bör självmedicinering begränsas, och paracetamol bör inte användas i mer än 10 dagar utan läkares inrådan, och endast så länge de symtom som föranledde användningen kvarstår. Likaså är det inte lämpligt att överskrida de rekommenderade dagliga doserna på 4 g för vuxna eller 60 mg/kg för barn.

På grund av dess hepatotoxiska effekter, och med tanke på dess indikationer och alternativet till andra smärtstillande och febernedsättande medel, rekommenderas det generellt att undvika dess användning hos patienter med leversjukdom, inklusive [LEVERSVIKT], [HEPATIT] eller [LEVERCIRROS], såväl som hos patienter med andra risker för leverskador, såsom [KRONISK ALKOHOLISM], [HYPOVOLEMI], [UTTORKNING] eller [UNDERNÄRING] med låga nivåer av glutation, eller som behandlas med andra hepatotoxiska läkemedel.

För patienter för vilka detta inte är möjligt rekommenderas användning under medicinsk övervakning, efter en noggrann bedömning av nytta/risk-förhållandet. Det rekommenderas att leverfunktionen utvärderas hos dessa patienter i början av behandlingen och regelbundet under hela behandlingen. Likaså bör de maximala doserna som används inte överstiga 2 g/24 timmar (po) eller 3 g/24 timmar (iv).

- Salicylatallergi: Patienter som är allergiska mot acetylsalicylsyra upplever vanligtvis inte korsöverkänslighetsreaktioner med paracetamol. Fall av mild bronkospasm har dock rapporterats hos patienter som är allergiska mot acetylsalicylsyra och behandlas med paracetamol.

- [BLODDYSKRASI]. Paracetamol har associerats med hematologiska störningar såsom [LEUKOPENI], agranulocytos eller [NEUTROPENI]. Vid långvarig behandling kan regelbundna blodprover vara nödvändiga.

- Bestämning av pankreasfunktion. Paracetamol kan störa bentiromidtestet eftersom det metaboliseras till arylamin, vilket leder till en falsk ökning av para-aminobensoesyra. Det rekommenderas att avbryta paracetamolbehandlingen minst tre dagar före testet.

BIVERKNINGAR

Paracetamol tolereras generellt väl och biverkningar är sällsynta.

Biverkningar beskrivs enligt varje frekvensintervall och betraktas som mycket vanliga (>10 %), vanliga (1–10 %), mindre vanliga (0,1–1 %), sällsynta (0,01–0,1 %), mycket sällsynta (<0,01 %) eller med okänd frekvens (kan inte uppskattas från tillgängliga data).

ÖVERDOS

Symtom: Paracetamol kan orsaka mycket allvarlig och potentiellt dödlig förgiftning. Toxicitet kan börja upplevas från enstaka doser på 6 g till vuxna eller 100 mg/kg till barn. Doser över 20–25 g är potentiellt dödliga. Kroniska doser över 4 g/24 timmar kan leda till övergående hepatotoxicitet. Patienter som behandlas med andra hepatotoxiska läkemedel, enzyminducerare eller med kronisk alkoholism kan dock vara mer mottagliga för dess toxiska effekter och kräva lägre doser för att producera toxicitet.

Levertoxicitet kan uppstå vid paracetamol Cp-nivåer över 120 mcg/ml efter 4 timmar och 30 mcg/ml efter 12 timmar. Nivåer på 300 mcg/ml vid 4 timmars överdosering har associerats med levertoxicitet hos 90 % av patienterna.

Paracetamolöverdosering följer fyra karakteristiska kliniska stadier:

- Fas I: uppträder några timmar efter överdosering och varar upp till de första 24 timmarna. Den visar sig med allmän sjukdomskänsla, illamående och kräkningar, buksmärtor, blekhet, överdriven svettning och anorexi. Leverfunktion och leverparametrar är normala.

- Fas II: inträffar 24–36 timmar efter överdosering. Symtom på leverskada börjar uppträda, såsom buksmärtor i höger hypokondrium och ökade nivåer av transaminaser och bilirubin, samt protrombintid.

- Fas III: Detta inträffar 72–96 timmar efter överdosering och sammanfaller med toppen av hepatotoxiciteten. Transaminasnivåerna kan stiga till 10 000 U/L eller högre, tillsammans med ökningar av bilirubin, glukos, laktat och fosfat, samt en förhöjd protrombintid. Patienten kan uppvisa encefalopati och koma. Renal tubulär nekros och myokardpåverkan har också rapporterats ibland. Dödsfall kan bero på fulminant leversvikt med levernekros.

- Fas IV: inträffar 7–8 dagar efter överdosen. Tillfrisknande för de patienter som har överlevt det föregående stadiet.

Risken för allvarlig paracetamolförgiftning beror på administreringsväg och användningsförhållanden. Därför förväntas inte allvarlig förgiftning vid överdosering med suppositorier (även om det är möjligt vid förtäring, vilket är sällsynt), eller med injicerbara former (på grund av deras användning på sjukhus under medicinsk övervakning, även om allvarlig förgiftning har inträffat på grund av förvirring gällande dosen av paracetamol eller volymen av den injicerbara lösningen). Det kan dock inte helt uteslutas.

Behandling: Vid oral överdosering, helst inom 4 timmar efter intag, utförs magsugning och sköljning, tillsammans med administrering av aktivt kol, vilket minskar absorptionen av paracetamol.

N-acetylcystein är det specifika motgiftet mot överdosering av paracetamol. N-acetylcystein kan administreras oralt till vuxna och parenteralt till vuxna och barn.

- IV-administrering: dosen som ska administreras är 300 mg/kg, under en period av 20 och 15 minuter, enligt följande schema:

* Vuxna: initialt 150 mg/kg (motsvarande 0,75 ml/kg 20 % vattenlösning, med pH 6,5) genom långsam intravenös injektion eller utspädd i 200 ml 5 % glukoslösning, under 15 minuter.

Därefter späddes 50 mg/kg (0,25 ml/kg av en 20-procentig vattenlösning, med pH 6,5) i 500 ml 5-procentig glukoserum som intravenös infusion i 4 timmar.

Slutligen späddes 100 mg/kg (0,50 ml/kg av 20 % vattenlösning, med pH 6,5) i 1 000 ml 5 % glukoserum som intravenös infusion i 16 timmar.

* Barn: samma behandling kommer att administreras, även om volymen av infusionslösningarna kommer att justeras efter barnets ålder och vikt för att undvika lungkärlstötning.

Effektiviteten av parenteral behandling med N-acetylcystein är maximal när den administreras inom 8 timmar efter överdosering, och minskar därefter gradvis tills den är ineffektiv efter 15 timmar.

Administrering av N-acetylcystein kan avbrytas när plasmanivåerna av paracetamol är under 200 mcg/ml.

- Oral administrering (endast vuxna): Initialt 140 mg/kg, följt av 17 doser på 70 mg/kg var fjärde timme. Dosen ska spädas ut i vatten, cola eller apelsin- eller druvjuice till en slutlig koncentration på 5 %, eftersom den har en obehaglig smak och kan orsaka irritation eller sklerosering. Om dosen kräks inom 1 timme ska den upprepas.

Vid behov administreras det utspätt i vatten genom en duodenalsond.

Om patienten upplever symtom på levertoxicitet bör leverfunktionen övervakas var 24:e timme.