AKCE A MECHANISMUS

- Paracetamol je derivát para-aminofenolu s analgetickým a antipyretickým účinkem.
* Analgetický účinek. Mechanismus účinku není zcela objasněn, ale zdá se, že je primárně zprostředkován centrální inhibicí cyklooxygenázy, zejména COX-2, čímž snižuje syntézu prostaglandinů. Má také určitý periferní účinek blokováním vzniku bolestivého nervového impulsu. Možný periferní účinek je také navržen prostřednictvím inhibice syntézy prostaglandinů, aktivace kanabinoidního receptoru CB1, modulace serotonergních nebo opioidních signálních drah, inhibice syntézy oxidu dusnatého nebo hyperalgezie vyvolané substancí P.
* Antipyretický účinek. Působí na hypotalamické termoregulační centrum, inhibuje syntézu prostaglandinů a účinky endogenních pyrogenů, což vede k periferní vazodilataci, zvýšenému průtoku krve do kůže a zvýšenému pocení, které přispívají ke ztrátě tepla.
Při stejné dávce se má za to, že má podobný analgetický a antipyretický účinek jako kyselina acetylsalicylová (ASA). Účinky jsou maximální za 1–3 hodiny a trvají 3–4 hodiny.
Na rozdíl od aspirinu a jiných NSAID nevykazuje znatelný protizánětlivý účinek, s výjimkou některých nerevmatických stavů, i když ten není významný. Jednou z výhod oproti NSAID je, že nejen neinhibuje syntézu prostaglandinů v žaludku, ale zdá se, že ji zvyšuje, čímž se vyhýbá gastrointestinálním vedlejším účinkům. Podobně postrádá antiagregační účinky.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ

- Ačkoli významně nesnižuje zánět, byly dosaženy velmi pozitivní účinky u artritických procesů v koleni, pravděpodobně díky jeho analgetickému účinku.
- Monitorování:
* Funkce ledvin a krevní obraz u pacientů léčených delší dobu.
* Funkce jater na začátku studie a pravidelně u pacientů s vysokým rizikem hepatotoxicity.

SENIOŘI

U starších pacientů byla pozorována snížená eliminace. Někteří výrobci doporučují snížit dávku o 25 % ve srovnání s mladšími dospělými, ale jiní toto opatření nepovažují za nutné.

PORADENSTVÍ PRO PACIENTY

- Lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Užívání nalačno urychluje analgetické účinky, ale ne jejich intenzitu.
Nepřekračujte doporučenou dávku ani nepoužívejte déle než 10 dní bez doporučení lékaře. Léčbu ukončete, jakmile příznaky vymizí.
- Pokud bolest přetrvává i po 5–10 dnech léčby (3–5 dnů u dětí; 2 dnů v případě bolesti v krku), horečka trvá déle než 3 dny nebo se příznaky zhorší či objeví nové, poraďte se se svým lékařem a/nebo lékárníkem.
- Pacienti, kteří pravidelně konzumují značné množství alkoholu (3 nebo více nápojů denně), by měli omezit dávky paracetamolu, aby se zabránilo poškození jater.
- V případě předávkování se poraďte s lékařem a/nebo lékárníkem, i když se neobjeví žádné příznaky.

KONTRAINDIKACE

- [ALERGIE NA PARACETAMOL] nebo na kteroukoli jinou složku tohoto léku.
- Těžké a aktivní onemocnění jater.

TĚHOTENSTVÍ

Těhotenská kategorie B dle FDA pro perorální podání a těhotenská kategorie C dle FDA pro parenterální podání. Reprodukční studie s intravenózní formou acetaminofenu u zvířat nebyly provedeny. Perorální studie však neprokázaly žádné malformace ani fetotoxické účinky.
Paracetamol prochází placentární bariérou. Bylo provedeno několik kohortních studií o bezpečnosti perorálního paracetamolu u těhotných žen. Tyto studie neprokázaly zvýšené riziko vrozených vad, srdečních vad ani potratu. Existují však určité důkazy naznačující, že jeho užívání během posledních dvou trimestrů může být spojeno se zvýšeným rizikem sípání v prvním roce života dítěte.
U dětí matek, které užívaly paracetamol během těhotenství, se vyskytly ojedinělé případy závažných nežádoucích účinků, včetně těžké anémie, hepatotoxicity a nefrotoxicity (poslední dvě byly fatální). Zdá se však, že tyto příznaky byly způsobeny předávkováním u matky.
Perorální paracetamol, v doporučených dávkách a užívaný dle potřeby, je považován za bezpečné analgetikum/antipyretikum během těhotenství. Byl použit těsně před porodem u žen s horečkou v důsledku chorioamnionitidy, přičemž po normalizaci teploty matky bylo pozorováno významné zlepšení stavu plodu a novorozence. Jeho užívání ve vysokých dávkách nebo po delší dobu však může být spojeno s fetální hepatotoxicitou.
Naopak, vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti u těhotných žen se doporučuje vyhnout se jeho parenterálnímu podávání, pokud očekávaný přínos nepřevažuje nad možnými riziky.
Účinky na fertilitu: Ve studiích na zvířatech vedl paracetamol ve vysokých dávkách k atrofii varlat a snížení spermatogeneze. Není známo, zda lze tyto údaje extrapolovat na člověka.

Farmakokinetika

Perorální, parenterální, rektální cesta podání:
- Absorpce: Terapeutická Cp je přibližně 10 mcg/ml.

INDIKACE

- [BOLEST]. Symptomatická léčba mírné až středně silné bolesti, jako například:
* [BOLEST HLAVY].
* [BOLEST ZUBŮ].
* [DYSMENOREA].
* [BOLEST SVALOVÉHO KOSTERU], jako je [KONTRAKTURA], [TORTIKOLIS], [BEDROVÁ BOLEST], [OSTEOARTRITIDA] nebo [REVMATOIDNÍ ARTRITIDA].
* [NEURALGIE] jako [ISCHIAS].
* Bolest v krku.
* Pooperační nebo poporodní bolest.
- [HOREČKA]. Symptomatická léčba horečnatých stavů.

INTERAKCE

Obecně se neočekává, že by interakce s paracetamolem byly závažné vzhledem k jeho občasnému užívání. Klinicky významné interakce se očekávají pouze u pacientů léčených vysokými dávkami, zejména pokud jsou přítomny další rizikové faktory hepatotoxicity, nebo při dlouhodobé léčbě.

- NSAID. Paracetamol se běžně používá v kombinaci s jinými analgetiky, jako je ibuprofen, k léčbě horečky u dětí. Je však třeba poznamenat, že jeho podávání s NSAID nebo salicyláty ve vysokých dávkách a po delší dobu by mohlo zvýšit riziko poškození ledvin. Proto se doporučuje nepřekračovat doporučené dávky a omezit kombinovanou léčbu na nezbytné minimum.

- Perorální antikoagulancia. Na rozdíl od NSAID a kyseliny acetylsalicylové nemá paracetamol antiagregační aktivitu ani sám o sobě neovlivňuje srážlivost krve, a proto se používá jako analgetikum volby u pacientů léčených perorálními antikoagulancii.

V případech prodloužené léčby a vysokých dávek, ale bez dosažení toxických hladin, se však může objevit mírný hepatotoxický účinek, charakterizovaný snížením produkce jaterních srážecích faktorů, což by mohlo u těchto pacientů zvýšit INR s rizikem krvácení.

Proto se u pacientů léčených vysokými dávkami doporučuje sledování tohoto parametru. Riziko se jeví jako zanedbatelné v případě jednorázové léčby nebo prodloužené léčby dávkami < 2 g/24 h.

- Busulfan. Riziko toxicity busulfanu, protože paracetamol snižuje hladiny glutathionu, látky, se kterou je busulfan konjugován během svého vylučování. Doporučuje se vyhnout se podávání paracetamolu nebo omezit expozici, pokud to není možné, po dobu 72 hodin před léčbou busulfanem a během ní.

- Chloramfenikol. Paracetamol může podporovat akumulaci chloramfenikolu snížením jeho jaterního metabolismu s rizikem hematologické toxicity. Doporučuje se sledování pacienta.

- Léky, které zpomalují vyprazdňování žaludku, jako jsou anticholinergika nebo exenatid. Toto zpoždění by mohlo zpomalit vstřebávání paracetamolu a nástup jeho účinku, spíše než jeho intenzitu.

- Hepatotoxické léky. Paracetamol ve vysokých dávkách má hepatotoxický účinek. Doporučuje se vyhnout jeho současnému podávání s jinými hepatotoxickými léky a také s alkoholem.

- Induktory enzymů (estrogenní perorální antikoncepce, barbituráty, karbamazepin, fenytoin, rifampicin). Paracetamol je částečně metabolizován cytochromem P450, takže jeho plazmatické hladiny a terapeutické účinky by mohly být sníženy, pokud je podáván se silným induktorem jaterních mikrozomálních systémů. Navíc v případě předávkování paracetamolem by induktor mohl zvýšit jaterní toxicitu v důsledku zvýšené produkce toxických metabolitů generovaných tímto enzymovým systémem.

- Inhibitory enzymů (imatinib, isoniazid, propranolol). U léků, které inhibují jeho metabolismus, bylo hlášeno zvýšení plazmatických hladin paracetamolu.

- Inhibitory reverzní transkriptázy (didanosin, zidovudin). Paracetamol může zesilovat hematologickou toxicitu zidovudinu. Naopak, didanosin i zidovudin mohou zvýšit riziko hepatotoxicity paracetamolu.

- Lamotrigin. Paracetamol může zvýšit metabolismus lamotriginu a snížit tak jeho terapeutické účinky.

- Iontoměničové pryskyřice (cholestyramin, kolestipol). Možné snížení absorpce paracetamolu. Podávání oddělte s hodinovým intervalem.

Studie neprokázaly žádné významné farmakokinetické interakce s adefovirem, amantadinem, H2 antihistaminiky nebo inhibitory protonové pumpy, argatrobanem, chlorochinem, erythromycinem, lithiem, methotrexátem, oseltamivirem, sukralfátem, telmisartanem nebo zolmitriptanem. Nebyly pozorovány žádné interakce jakéhokoli druhu s alfa-1 adrenergními blokátory (doxazosin, terazosin), furosemidem, letrozolem ani zanamivirem.

Paracetamol mírně snižuje vylučování diazepamu močí, ačkoli plazmatické hladiny zůstávají nezměněny.

Paracetamol neovlivňuje imunogenitu vakcín proti chřipce a mohl by zmírnit příznaky nežádoucích reakcí na ně.

LAKTACE

Paracetamol se vylučuje v malém množství do mateřského mléka a dosahuje koncentrací 10–15 µg/ml (podobně jako plazmatické koncentrace) během 1–2 hodin po perorálním podání dávky 650 mg. Expozice kojence se odhaduje na 1–2 % dávky u matky. Paracetamol ani jeho metabolity nebyly v moči kojence nalezeny a u kojence nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, s výjimkou jednoho případu makulopapulózní vyrážky, která bez následků vymizela po vysazení paracetamolu matkou.
Americká akademie pediatrie a Světová zdravotnická organizace považují paracetamol za kompatibilní s kojením.

DĚTI

Paracetamol je analgetikum a antipyretikum běžně používané u dětí, včetně batolat. Jeho užívání u dětí mladších 3 let by však mělo být obecně pod lékařským dohledem a omezeno na minimum.
Vzhledem k riziku závažné, potenciálně smrtelné otravy se doporučuje pečlivé sledování dávkování u dětí a vyhýbání se dávkám překračujícím doporučené. Proto by měla být použita vhodná forma, která umožní přesné dávkování u dítěte podle jeho hmotnosti.
Pro více informací o použití u dětí je vhodné konzultovat dávkování různých lékových forem.

POKYNY PRO SPRÁVNÉ PODÁNÍ

- Čípky: zavádět hluboko do konečníku, nejlépe po defekaci.

DÁVKOVÁNÍ

- Dospělí, starší osoby a dospívající starší 12 let, rektálně: 1 čípek (600 mg)/4-6 hod.
- Děti do 12 let, rektální podání:
Věk Dávka
0 - 3 měsíce 1/2 čípku (75 mg)/12 hod.
4–11 měsíců 1 čípek (150 mg)/12 hod.
1–2 roky 1 čípek (300 mg)/12–24 hod.
2–3 roky 1 čípek (300 mg)/8 hod.
4–5 let 1 čípek (300 mg)/5 hod.
6–12 let 1 čípek (300 mg)/4 hod.
Doporučuje se vyhnout se více než 5 čípkům denně, pokud to nedoporučí lékař.
Jakmile příznaky vymizí, je třeba léčbu ukončit. U dětí mladších 3 let se podávání déle než tři dny bez lékařské rady nedoporučuje.
Pokud bolest přetrvává (obvykle 5–10 dní u dospělých a poloviční doba u dětí; 2 dny u bolesti v krku) nebo horečka (obvykle 3 dny), zhoršení stavu nebo objevení se jiných příznaků, měli byste se poradit s lékařem.

DÁVKOVÁNÍ PŘI JATERNÍ NEDOSTATEČNOSTI

Používejte pouze pod lékařským dohledem, s kontrolou jaterních funkcí na začátku léčby a pravidelně v průběhu léčby.
Doporučuje se vyhnout se dávkám vyšším než 2 g/24 h (po) nebo 3 g (i.v.) s minimálním intervalem alespoň 8 hodin.

DÁVKOVÁNÍ PŘI RENÁLNÍ NEDOSTATEČNOSTI

Rektální cesta:
- CLcr 10–90 ml/min: úprava dávkování není nutná.
- CLcr < 10 ml/min: minimální interval mezi podáními by měl být 8 hodin.

OPATŘENÍ

- [RENÁLNÍ INSUFICENCE]. U pacientů léčených vysokými dávkami po dlouhou dobu se mohou vyskytnout nežádoucí účinky na ledviny; proto se doporučuje sledování funkce ledvin. Pacienti s terminálním selháním ledvin (CLcr < 10 ml/min) by měli mezi dávkami dodržovat odstup alespoň 8 hodin. Při občasném užívání se neočekávají žádné zvláštní problémy.

- [HEPATOTOXICITA]. Během jaterního metabolismu paracetamolu vznikají hepatotoxické sloučeniny, jako je N-acetylbenzochinonimin. Tato sloučenina se v malém množství produkuje metabolismem cytochromu P450, což je pro paracetamol vedlejší metabolická metabolická dráha. Při vysokých dávkách paracetamolu však může dojít k saturaci hlavních metabolických drah (glukuronidace a sulfátová konjugace), což zvyšuje roli tohoto cytochromu a následnou produkci benzochinonu. Tato látka se rychle detoxikuje se sníženým výdejem glutathionu a transformuje se na cystein a kyselinu merkapturovou, které se vylučují močí. Pokud je produkce benzochinonu nadměrná, dochází k depleci glutathionu v hepatocytech, což vede k poškození buněk, které může vést k život ohrožující toxicitě. Tato hepatotoxicita je opožděná nežádoucí reakce; příznaky se obvykle objevují 2 dny po předávkování a vrcholí za 4–6 dní.

Obecně by se paracetamol neměl užívat déle než 10 dní bez lékařské rady a pouze tehdy, pokud přetrvávají příznaky, které vedly k jeho užívání. Stejně tak se nedoporučuje překračovat doporučené denní dávky 4 g u dospělých nebo 60 mg/kg u dětí.

Vzhledem k jeho hepatotoxickým účinkům a s ohledem na jeho indikace a alternativu k jiným analgetikům a antipyretikům se obecně doporučuje vyhnout se jeho užívání u pacientů s [ONEMOCNĚNÍM JATER], včetně [SELHÁNÍ JATER], [HEPATITIDY] nebo [CIRÓZY JATER], stejně jako u pacientů s jiným rizikem poškození jater, jako je [CHRONICKÝ ALKOHOLISMUS], [HYPOVOLEMIE], [DEHYDRATACE] nebo [PODVÝŽIVA] s nízkými hladinami glutathionu nebo léčených jinými hepatotoxickými léky.

U pacientů, u kterých to není možné, se doporučuje jeho užívání pod lékařským dohledem po pečlivém zhodnocení poměru přínosu a rizika. U těchto pacientů se doporučuje vyšetřit jaterní funkce na začátku léčby a pravidelně po celou dobu jejího trvání. Stejně tak by maximální použité dávky neměly překročit 2 g/24 h (po) nebo 3 g/24 h (i.v.).

- Alergie na salicyláty: U pacientů alergických na kyselinu acetylsalicylovou se obvykle nevyskytují zkřížené hypersenzitivní reakce s paracetamolem. U pacientů alergických na kyselinu acetylsalicylovou léčených paracetamolem však byly hlášeny případy mírného bronchospasmu.

- [KREVNÍ DYSKRAZIE]. Paracetamol byl spojován s hematologickými poruchami, jako je [LEUKOPENIE], [AGRANULOCYTÓZA] nebo [NEUTROPENIE]. V případech dlouhodobé léčby mohou být nutné pravidelné krevní testy.

- Stanovení funkce slinivky břišní. Paracetamol může interferovat s bentiromidovým testem, protože se metabolizuje na arylamin, což vede k falešnému zvýšení kyseliny para-aminobenzoové. Doporučuje se přerušit léčbu paracetamolem alespoň tři dny před testem.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Paracetamol je obecně dobře snášen a nežádoucí účinky jsou vzácné.
Nežádoucí účinky jsou popsány podle jednotlivých frekvenčních intervalů, přičemž jsou považovány za velmi časté (> 10 %), časté (1–10 %), méně časté (0,1–1 %), vzácné (0,01–0,1 %), velmi vzácné (< 0,01 %) nebo s neznámou frekvencí (nelze z dostupných údajů určit).

PŘEDÁVKOVAT

Příznaky : Paracetamol může způsobit velmi závažnou a potenciálně smrtelnou otravu. Toxicita se může začít projevovat již při jednorázových dávkách 6 g u dospělých nebo 100 mg/kg u dětí. Dávky nad 20–25 g jsou potenciálně smrtelné. Chronické dávky nad 4 g/24 h mohou vést k přechodné hepatotoxicitě. Pacienti léčení jinými hepatotoxickými léky, induktory enzymů nebo s chronickým alkoholismem však mohou být k jeho toxickým účinkům náchylnější a k vyvolání toxicity vyžadují nižší dávky.

Hepatotoxicita se může objevit při hladinách Cp paracetamolu nad 120 mcg/ml po 4 hodinách a 30 mcg/ml po 12 hodinách. Hladiny 300 mcg/ml po 4 hodinách po předávkování byly u 90 % pacientů spojeny s hepatotoxicitou.

Předávkování paracetamolem má čtyři charakteristické klinické fáze:

- Fáze I: objevuje se několik hodin po předávkování a trvá až prvních 24 hodin. Projevuje se celkovou malátností, nevolností a zvracením, bolestmi břicha, bledostí, nadměrným pocením a nechutenstvím. Funkce jater a jaterní parametry jsou normální.

- Fáze II: nastává 24–36 hodin po předávkování. Začínají se objevovat příznaky poškození jater, jako je bolest břicha v pravém podžebří a zvýšené hladiny transamináz a bilirubinu a protrombinového času.

- Fáze III: K této fázi dochází 72–96 hodin po předávkování a shoduje se s vrcholem hepatotoxicity. Hladiny transamináz mohou stoupnout na 10 000 U/l nebo více, spolu se zvýšením bilirubinu, glukózy, laktátu a fosfátu a také se zvýšeným protrombinovým časem. Pacient se může projevit encefalopatií a kómatem. Občas byla hlášena také renální tubulární nekróza a postižení myokardu. Úmrtí může být důsledkem fulminantního selhání jater s jaterní nekrózou.

- Fáze IV: nastává 7-8 dní po předávkování. Zotavení pacientů, kteří přežili předchozí fázi.

Riziko těžké otravy paracetamolem závisí na způsobu podání a podmínkách použití. Proto se těžká otrava neočekává v případech předávkování čípky (i když je možná při požití, což je vzácné) ani injekčními formami (vzhledem k jejich použití v nemocnicích pod lékařským dohledem, i když k těžké otravě došlo v důsledku nejasností ohledně dávky paracetamolu nebo objemu injekčního roztoku). Nelze ji však zcela vyloučit.

Léčba : V případě perorálního předávkování, nejlépe do 4 hodin po požití, se provede žaludeční aspirace a výplach žaludku spolu s podáním aktivního uhlí, které snižuje vstřebávání paracetamolu.

N-acetylcystein ​​je specifickým antidotem při předávkování paracetamolem. N-acetylcystein lze podávat perorálně dospělým a parenterálně dospělým i dětem.

- Intravenózní podání: dávka 300 mg/kg podávaná po dobu 20 a 15 minut podle následujícího schématu:

* Dospělí: úvodní dávka 150 mg/kg (ekvivalent 0,75 ml/kg 20% ​​vodného roztoku s pH 6,5) pomalou intravenózní injekcí nebo zředěno ve 200 ml 5% roztoku glukózy po dobu 15 minut.

Dále se 50 mg/kg (0,25 ml/kg 20% ​​vodného roztoku, pH 6,5) zředěného v 500 ml 5% roztoku glukózy jako intravenózní infuze po dobu 4 hodin.

Nakonec se 100 mg/kg (0,50 ml/kg 20% ​​vodného roztoku s pH 6,5) zředí v 1 000 ml 5% glukózového séra jako intravenózní infuze po dobu 16 hodin.

* Děti: bude podáván stejný režim, ačkoli objem infuzních roztoků bude upraven podle věku a hmotnosti dítěte, aby se zabránilo plicní cévní kongesci.

Účinnost parenterální léčby N-acetylcysteinem je maximální při podání do 8 hodin po předávkování a poté postupně klesá, až je neúčinná po 15 hodinách.

Podávání N-acetylcysteinu může být přerušeno, pokud plazmatické hladiny paracetamolu klesnou pod 200 mcg/ml.

- Perorální podání (pouze dospělí): Úvodní dávka 140 mg/kg, poté 17 dávek po 70 mg/kg každé 4 hodiny. Dávka by měla být zředěna ve vodě, cole nebo pomerančové či hroznové šťávě na konečnou koncentraci 5 %, protože má nepříjemnou chuť a může způsobit podráždění nebo sklerotizaci. Pokud je dávka zvracena do 1 hodiny, je třeba ji opakovat.

V případě potřeby bude podáván zředěný ve vodě duodenální sondou.

Pokud se u pacienta objeví příznaky hepatotoxicity, je třeba jaterní funkce sledovat každých 24 hodin.

SLOŽENÍ

PARACETAMOL: 300 MILIGRAMŮ