AÇÃO E MECANISMO

- Antiulceroso péptico, inibidor da bomba de prótons H+/K+. O omeprazol é um benzimidazol que atua como um inibidor específico, não competitivo e irreversível da bomba de prótons (PPI) ou H+/K+ ATPase, localizada na superfície da célula parietal gástrica. O bloqueio dessa bomba de prótons impede a produção de ácido gástrico, tanto basalmente quanto em resposta a um estímulo, independentemente de qual seja (acetilcolina, gastrina ou histamina).

O omeprazol é uma mistura racêmica de dois estereoisômeros, o S-omeprazol (esomeprazol, farmacologicamente ativo) e o R-omeprazol (sem atividade na produção de ácido).

O omeprazol é um pró-fármaco com caráter de base fraca que, após a absorção, se distribui por todo o corpo, particularmente no lúmen dos canalículos secretores da célula parietal. Ali, na presença de um ambiente ácido, sofre uma reação química não enzimática, originando a forma ativa, um derivado sulfonamida totalmente hidrofílico, que tende a se acumular nos canalículos e a se ligar à bomba de prótons por meio de pontes dissulfeto com resíduos de cisteína da cadeia alfa-luminal.

Devido à formação de ligações covalentes, a única maneira de a célula parietal recuperar sua atividade secretora é sintetizando novas bombas, o que leva muito tempo e explica a longa duração dos efeitos dos IBP (inibidores da bomba de prótons), que podem durar até 4 dias após a administração de uma dose única, apesar de sua baixa meia-vida (t1/2).

A administração de uma dose de 20 mg de omeprazol resultou em uma redução de 70% na secreção ácida induzida por pentagastrina 24 horas após a administração.

Os efeitos na produção de ácido começam a aparecer após 2 horas, embora possa levar até 5 dias para atingir a atividade antiulcerosa máxima. Seus efeitos podem ser prolongados, e alguns estudos mostraram uma inibição da secreção ácida de 26% (20 mg) e 48% (mg) 24 horas após a administração.

AVISOS ESPECIAIS

Recomenda-se confirmar a cicatrização das ulcerações por endoscopia antes de interromper o tratamento.

Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) podem mascarar os sintomas de tumores esofágicos ou gástricos. Recomenda-se monitoramento rigoroso para pacientes tratados com IBPs por períodos prolongados (mais de um ano). Se o paciente apresentar sintomas como perda de peso significativa e inexplicável, vômitos frequentes, disfagia, hematêmese ou melena, recomenda-se um diagnóstico diferencial.

- Em caso de diarreia grave e prolongada, será investigada a possibilidade de infecção por Clostridium difficile.

O tratamento prolongado com IBP (inibidores da bomba de prótons) raramente resultou em casos graves de hipomagnesemia, que podem estar associados à hipocalcemia. Se o paciente apresentar sintomas como fraqueza, tontura, tetania, convulsões ou arritmia cardíaca, os níveis de magnésio devem ser verificados e, em casos de hipomagnesemia, o tratamento deve ser interrompido e um suplemento de magnésio administrado.

Os medicamentos antiulcerosos podem interferir no diagnóstico de tumores neuroendócrinos, aumentando os níveis do marcador específico cromogranina A (CgA), o que pode levar a resultados falso-negativos. Suspenda o uso do medicamento antiulceroso pelo menos 5 dias antes do exame e, caso os níveis não tenham normalizado, repita o exame 14 dias após a suspensão.

- Monitoramento:

* Níveis basais e periódicos de magnésio em pacientes tratados por longos períodos com omeprazol, digoxina ou medicamentos que podem levar à hipomagnesemia, como diuréticos.

CONSELHOS AO PACIENTE

Não interrompa o tratamento sem as instruções do seu médico, mesmo que os sintomas tenham desaparecido. A interrupção prematura do tratamento pode causar o retorno dos sintomas.

Informe seu médico sobre todos os medicamentos que você está tomando.

Informe seu médico e/ou farmacêutico caso apresente algum destes sintomas:

* Diarreia grave e/ou persistente.

* Perda de peso significativa e inexplicável, vômitos frequentes, dificuldade para engolir ou presença de sangue no vômito ou nas fezes.

* Cansaço inexplicável, tontura, rigidez muscular, convulsões ou arritmias cardíacas.

* Aparecimento de lesões cutâneas, especialmente em áreas expostas ao sol, acompanhadas de dor nas articulações.

CONTRAINDICAÇÕES

- Hipersensibilidade ao omeprazol, a qualquer outro IBP ou a qualquer outro componente do medicamento.

- Tratamento concomitante com nelfinavir (ver Interações – Inibidores da Protease).

IDADE AVANÇADA

Não foram descritos problemas específicos em idosos que exigissem um ajuste de dosagem.

EFEITOS NA CONDUÇÃO

Não parece apresentar efeitos colaterais significativos. Tonturas são incomuns, e visão turva e vertigens são raras.

GRAVIDEZ

Segurança em animais : O omeprazol não resultou em teratogenicidade quando administrado a ratas ou coelhas prenhes nas doses de 345 e 172 DMRH, embora tenha sido observado um aumento na mortalidade fetal.

Segurança em humanos : A segurança gestacional dos IBP (incluindo lansoprazol, omeprazol e pantoprazol) foi avaliada em diversos ensaios clínicos e meta-análises, e não foram encontrados efeitos teratogênicos ou embriotoxicidade, embora estes não possam ser completamente descartados, especialmente no caso de reações adversas fetais raras ou tardias. Contudo, com base em informações obtidas em estudos com animais, o risco não seria muito elevado.

O omeprazol atravessa a placenta. Recomenda-se cautela em seu uso, restringindo-o a situações em que não existam alternativas terapêuticas mais seguras e os benefícios superem os riscos potenciais.

Efeitos sobre a fertilidade : Estudos em animais não demonstraram efeitos sobre a fertilidade.

FARMACOCINÉTICA

O omeprazol é um pró-fármaco e, após sua absorção e distribuição para a célula parietal, é transformado por uma reação química catalisada em meio ácido no derivado sulfonamido ativo.

INDICAÇÕES

- [REFLUXO GASTROESOFÁGICO]:

* Tratamento da esofagite de refluxo erosiva.

* Tratamento sintomático da DRGE (Doença do Refluxo Gastroesofágico).

* Prevenção de recidivas a longo prazo em pacientes com esofagite cicatrizada.

INTERAÇÕES

- Anticoagulantes orais. Casos de aumento do INR foram relatados em pacientes tratados com um anticoagulante e um IBP. Recomenda-se cautela no uso, com monitoramento do INR.

Clopidogrel. Doses elevadas de omeprazol podem diminuir o efeito do clopidogrel por inibirem sua transformação em seu metabólito ativo, um processo mediado pela CYP2C19 (embora outros mecanismos possam existir, visto que o clopidogrel possui diversas vias metabólicas). A combinação de omeprazol e clopidogrel deve ser evitada. O pantoprazol e, em menor grau, o lansoprazol e o rabeprazol, podem ser alternativas mais seguras.

- Dissulfiram. Foi descrito um caso de reação catatônica quando combinado com omeprazol.

- Medicamentos com absorção dependente do pH. O aumento do pH produzido por medicamentos antiulcerosos pode modificar a absorção de certos medicamentos, favorecendo ou reduzindo sua dissolução no meio aquoso do conteúdo gástrico. Assim, observou-se um aumento na absorção da digoxina, bem como uma redução na absorção de antifúngicos azólicos (itraconazol, cetoconazol, posaconazol), micofenolato de mofetila, rilpivirina, vitamina B12 e inibidores da tirosina quinase (dasatinibe, erlotinibe, gefitinibe, lapatinibe, nilotinibe, pazopanibe).

A toxicidade da digoxina é rara, mas, devido aos seus efeitos graves, recomenda-se cautela em pacientes idosos tratados com altas doses. É aconselhável monitorar os níveis plasmáticos de digoxina.

Indutores/inibidores enzimáticos. O omeprazol é metabolizado pela CYP2C19 e, em menor grau, pela CYP3A4. Portanto, seus níveis plasmáticos podem ser alterados por potentes inibidores (fluconazol, fluvoxamina, ticlopidina) ou indutores (rifampicina) de ambas as isoenzimas. Existem também certos riscos associados a medicamentos que afetam apenas uma isoenzima, especialmente a CYP2C19, que é a mais prevalente. Não se considera necessário um ajuste de dose, pois o efeito seria semelhante ao observado em metabolizadores lentos, mas poderia ser mais significativo em casos de insuficiência hepática grave e tratamento prolongado.

- Inibidores da protease (IPs). Os IBP podem alterar os níveis plasmáticos de certos IPs, seja aumentando o pH ou inibindo o CYP2C19.

Foram relatadas reduções significativas nos níveis plasmáticos de nelfinavir e atazanavir. A administração concomitante com nelfinavir é contraindicada e a combinação com atazanavir não é recomendada. Caso essa combinação seja inevitável, recomenda-se aumentar a dose de atazanavir de 300 para 400 mg, embora esse aumento de dose não tenha neutralizado completamente o efeito sobre os níveis plasmáticos de atazanavir; portanto, a resposta do paciente deve ser avaliada.

Foi descrito um aumento nos níveis de saquinavir de até duas vezes.

Por fim, não foram observadas alterações farmacocinéticas significativas quando combinado com amprenavir, darunavir, fosamprenavir, lopinavir ou tipranavir.

- Metotrexato. Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) podem aumentar os níveis séricos de metotrexato.

- Substratos da CYP2C19. O omeprazol é um inibidor moderado da CYP2C19, podendo aumentar os níveis plasmáticos de medicamentos metabolizados por esse sistema, como certos antidepressivos tricíclicos (clomipramina, imipramina), cilostazol, citalopram, diazepam, fenitoína, voriconazol ou varfarina. Pode ser necessário reduzir as doses desses medicamentos, especialmente em casos de terapia com inibidores da bomba de prótons (IBP) sob demanda.

No caso da fenitoína e da varfarina, também seria aconselhável monitorar seus níveis plasmáticos ao iniciar e ao terminar o tratamento com omeprazol.

- Tacrolimus. Foram relatados aumentos nos níveis séricos de tacrolimus quando administrado concomitantemente com omeprazol.

Não foram encontradas interações medicamentosas quando o medicamento é combinado com antiácidos, betabloqueadores (metoprolol, propranolol), domperidona, fluoroquinolonas ou teofilina.

LACTAÇÃO

Segurança animal : A administração em ratas lactantes (35-345 MDRH) foi associada à redução do ganho de peso dos filhotes.

Segurança em humanos : O omeprazol é excretado no leite materno, atingindo níveis de até 7% do volume plasmático materno. As consequências para o lactente são desconhecidas, embora deva-se notar que os inibidores da bomba de prótons (IBPs) são fármacos instáveis ​​em pH ácido, razão pela qual são administrados por via oral em formulações gastrorresistentes. Recomenda-se interromper a amamentação ou evitar a administração do medicamento.

CRIANÇAS

O omeprazol tem sido usado por via oral para o tratamento da esofagite de refluxo e para o tratamento sintomático da esofagite em crianças a partir de 1 ano de idade e com peso mínimo de 10 kg, bem como para a erradicação do H. pylori em crianças e adolescentes a partir de 4 anos de idade.

Seu uso não é recomendado para outras indicações ou em idades diferentes das estabelecidas nas indicações aprovadas.

DIRETRIZES PARA ADMINISTRAÇÃO ADEQUADA

Cápsulas gastrorresistentes: Engula inteira com meio copo de líquido. Não mastigue, esmague ou quebre.

Caso o paciente tenha dificuldade para engolir as cápsulas, estas podem ser abertas e o conteúdo sugado, ou o seu conteúdo pode ser dissolvido em meio copo de água sem gás, suco de frutas ou alimentos pastosos como iogurte ou purê de maçã. A suspensão com os grânulos deve ser ingerida imediatamente ou em até 30 minutos. Em seguida, complete o copo com água até a metade e beba todo o conteúdo. Os grânulos não devem ser mastigados ou triturados.

Administração com alimentos : de preferência, administrar em jejum, logo pela manhã.

POSOLOGIA

"ADMINISTRAÇÃO ORAL"

- Adultos:

DOSAGEM EM CASO DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

Uma dose de 10 a 20 mg/24 h geralmente é suficiente.

DOSAGEM EM CASO DE INSUFICIÊNCIA RENAL

Não é necessário ajuste de dosagem.

PRECAUÇÕES

- [INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA]. A insuficiência hepática pode aumentar a exposição devido à redução do metabolismo hepático de primeira passagem e diminuir a eliminação devido à redução do metabolismo. No entanto, foi demonstrado que o omeprazol não se acumula nesses pacientes quando administrado uma vez ao dia. Recomenda-se cautela. Pacientes com insuficiência hepática podem necessitar de uma dose de manutenção menor.

- [INFECÇÕES DIGESTIVAS]. O aumento do pH gástrico produzido por medicamentos antiulcerosos pode favorecer a colonização do trato digestivo por certos microrganismos patogênicos, como Salmonella, Campylobacter e até mesmo Clostridium difficile em pacientes hospitalizados. Recomenda-se o diagnóstico diferencial de [COLITE PSEUDOMEMBRANOSA] em pacientes tratados com medicamentos antiulcerosos que desenvolvem diarreia grave.

- [DEFICIÊNCIA DE CIANOCOBALAMINA]. O aumento do pH produzido por medicamentos antiulcerosos pode diminuir a absorção de cianocobalamina, portanto, recomenda-se levar isso em consideração em pessoas com baixos níveis dessa vitamina, como pacientes com [DESNUTRIÇÃO] ou dietas vegetarianas estritas sem suplementação vitamínica, ou em situações em que sua absorção possa ser reduzida, como [ALCOOLISMO CRÔNICO], [MÁ ABSORÇÃO INTESTINAL] ou situações que possam levar à má absorção, como [DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL] ou grandes cirurgias do sistema digestivo.

- [HIPOMAGNESEMIA]. O tratamento com IBP tem sido associado à ocorrência de casos graves de hipomagnesemia, que podem estar relacionados à [HIPOCALCEMIA]. Sua frequência não foi estimada, mas é considerada rara. No entanto, o uso disseminado desses medicamentos deve ser levado em consideração, de modo que seu impacto clínico pode ser significativo. A maioria dos pacientes que desenvolveram hipomagnesemia estava em tratamento de longo prazo (pelo menos 3 meses e, principalmente, 1 ano).

Recomenda-se monitorar os níveis de magnésio no início do tratamento e periodicamente ao longo do tratamento em pacientes em terapia prolongada com inibidores da bomba de prótons (IBP), digoxina ou medicamentos que possam levar à hipomagnesemia, como diuréticos.

Caso surjam sintomas de hipomagnesemia, como fadiga, tontura, tetania, delírio, convulsões ou arritmia cardíaca, os níveis de magnésio serão verificados. A hipomagnesemia responde à suspensão do inibidor da bomba de prótons (IBP) e à administração de suplementos de magnésio.

[OSTEOPOROSE]. A administração de altas doses de IBP por períodos prolongados (> 1 ano) tem sido associada a um risco aumentado de fraturas de quadril, punho e vértebras, especialmente em idosos e naqueles com fatores de risco. Portanto, recomenda-se que mulheres com osteoporose recebam tratamento e suplementação adequada de cálcio e vitamina D.

- [PNEUMONIA]. O tratamento com IBP tem sido associado a casos de pneumonia, incluindo pneumonia adquirida na comunidade (PAC), pneumonia intersticial e pneumonia nosocomial. O risco parece ser maior em pacientes que iniciaram o tratamento recentemente (especialmente há menos de 2 dias), em vez de em pacientes com tratamento de longo prazo.

- [LÚPUS ERITEMATOSO CUTÂNEO SUBAGUDO] (LEA). Os IBP (inibidores da bomba de prótons) têm sido associados a casos muito raros de lúpus eritematoso cutâneo subagudo. Se surgirem lesões cutâneas, especialmente em áreas expostas ao sol, acompanhadas de artralgia, considere a suspensão do tratamento. Pacientes com LEA devido ao uso de IBP podem apresentar recorrência da doença se receberem um IBP diferente.

- Interferências analíticas. O aumento do pH gástrico induzido por medicamentos antiulcerosos pode aumentar os níveis plasmáticos de gastrina (que geralmente retornam aos níveis basais 4 semanas após a interrupção do tratamento) e de cromogranina A (CgA).

A CgA é um marcador específico para tumores neuroendócrinos, portanto, medicamentos antiulcerosos podem levar a resultados falso-positivos quando esse marcador é utilizado em testes diagnósticos. Assim, qualquer medicamento antiulceroso deve ser suspenso pelo menos 5 dias antes da dosagem de CgA. Se os níveis de CgA não se normalizarem nesse período, o exame deve ser repetido 14 dias após a suspensão do medicamento antiulceroso.

- Tratamento a longo prazo. Os medicamentos antiulcerosos eliminam os sintomas relacionados a doenças causadas pela acidez, que são comuns em processos malignos como o câncer de estômago ou o câncer de esôfago. Portanto, existe o risco de atraso no diagnóstico dessas doenças.

Recomenda-se que os pacientes submetidos a tratamento prolongado (mais de um ano) sejam monitorados regularmente e orientados a relatar quaisquer outros sintomas associados a essas neoplasias, como perda de peso significativa e inexplicável, vômitos recorrentes, disfagia ou vômito com sangue ou fezes. Recomenda-se um diagnóstico diferencial caso haja suspeita de uma condição gastrointestinal grave.

- Insuficiência renal: Nefrite tubulointersticial aguda foi observada em pacientes que tomam omeprazol e pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com omeprazol (ver seção 4.8). A nefrite tubulointersticial aguda pode evoluir para insuficiência renal.

Reações cutâneas como [NECRÓLISE EPIDÉRMICA TÓXICA] ou [SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON], que podem ser fatais ou representar risco de vida, foram relatadas como raras ou muito raras.

PRECAUÇÕES RELATIVAS AOS EXCIPIENTES

Este medicamento contém sacarose. Pacientes com intolerância hereditária à frutose, má absorção de glicose-galactose ou deficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas ao omeprazol parecem ser independentes da dose. As mais frequentes são de natureza gastrointestinal, assim como a cefaleia.

Nos ensaios clínicos realizados, o perfil de segurança em crianças foi semelhante ao observado em pacientes adultos. Não existem dados de segurança a longo prazo em crianças, nem dados sobre os efeitos no crescimento.

As reações adversas são descritas de acordo com cada intervalo de frequência, sendo consideradas muito comuns (>10%), comuns (1-10%), incomuns (0,1-1%), raras (0,01-0,1%), muito raras (<0,01%) ou de frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

- Digestivo: frequentes [NÁUSEAS] e [VÔMITOS], [DOR ABDOMINAL], [CONSTIPAÇÃO], [DIARREIA], [FLATULÊNCIA]; raros [BOCA SECA], [ESTOMATISMO], [CANDIDÍASE]; frequência desconhecida [PANCREATITE].

- Hepático: incomum [AUMENTO DAS TRANSAMINASES]; raro [HEPATITE] com ou sem [ICTERÍCIA]; muito raro [INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA], [ENCEFALOPATIA HEPÁTICA] em pacientes com doença hepática prévia; frequência desconhecida [COLESTASE].

- Cardiovascular: frequência desconhecida [PRESSÃO ALTA], [PALPITAÇÕES], [ANGINA], [SÍNDROME DE RAYNAUD].

- Neurológico/psicológico: frequente [DOR DE CABEÇA]; pouco frequente [TONTURA], [PARESTESIA], [SONOLÊNCIA], [INSÔNIA]; raro [NERVOSISMO], [CONFUSÃO], [DEPRESSÃO], [DISGEUSIA]; muito raro [ALUCINAÇÕES], [AGRESSIVIDADE]; frequência desconhecida [ATAXIA].

- Respiratório: frequente [TOSSE], [INFECÇÃO RESPIRATÓRIA]; raro [BRONCOESPASMO]; frequência desconhecida [PNEUMONIA].

- Geniturinário: raro [NEFRITE INTERSTICIAL]; muito raro [GINECOMASTIA]; frequência desconhecida [GALACTORREIA], [AUMENTO DA CREATININA SÉRICA].

- Dermatológico: incomum [DERMATITE], [PRURITO], [ERUPÇÕES CUTÂNEAS], [URTICÁRIA]; raro [ALOPECIA], [REAÇÕES DE FOTOSSENSIBILIDADE], pustulose exantemática generalizada aguda, [SÍNDROME DE DRESS]; muito raro [ERITEMA MULTIFORME], [NECRÓLISE EPIDÉRMICA TÓXICA], [SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON], pustulose exantemática generalizada aguda; frequência desconhecida [ANGIOEDEMA]; frequência desconhecida [LÚPUS ERITEMATOSO CUTÂNEO SUBAGUDO].

- Alérgico: raras [REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE], com [FEBRE], [ANGIOEDEMA] ou [ANAFILAXIA], e [LÚPUS ERITEMATOSO].

- Musculoesquelético: comum [DOR NAS COSTAS]; incomum [FRATURA DO QUADRIL], [FRATURA VERTEBRAL] ou fratura do punho; raro [DOR MUSCULOESQUELÉTICA], [MIALGIA]; muito raro [MIASTENIA]; frequência desconhecida [RABDOMIÓLISE].

- Oftalmológico: raro [VISÃO TURVA]; frequência desconhecida [NEURITE ÓPTICA], [NEUROPATIA ÓPTICA].

- Óptico: incomum [VERTIGEM].

- Hematológicos: raros [LEUCOPENIA], [TROMBOCITOPENIA]; muito raros [AGRANULOCITOSE], [PANCITOPENIA]; frequência desconhecida [NEUTROPENIA], [ANEMIA HEMOLÍTICA] ou [ANEMIA MEGALOBLÁSTICA].

- Metabólico: raro [HIPONATREMIA]; frequência desconhecida [HIPOMAGNESEMIA], [HIPERCALCEMIA], [HIPOGLICEMIA], [HIPOCALEMIA], [DEFICIÊNCIA DE CIANOCOBALAMINA], [GANHO DE PESO].

A hipomagnesemia pode se manifestar com astenia, tontura, tetania, delírio, convulsões ou arritmia cardíaca, entre outros sintomas. Caso esses sintomas apareçam, os níveis de magnésio devem ser verificados. A hipomagnesemia responde à suspensão do inibidor da bomba de prótons (IBP) e à administração de suplementos de magnésio.

- Geral: frequente [ASTENIA], [FEBRE]; pouco frequente [MAL-ESTAR GERAL], [EDEMA ANEOLEOLAR]; raro [HIPERIDROSE].

SOBREDOSE

Sintomas : Doses únicas de até 2.400 mg, equivalentes a 120 doses máximas diárias de levodopa (DMDL), foram administradas. Não foram relatadas reações adversas graves ou irreversíveis e, na maioria dos casos, os pacientes apresentaram sintomas como náuseas e vômitos, dor abdominal, diarreia, tontura, dor de cabeça, depressão, apatia ou confusão.

Medidas a serem tomadas :

- Antídoto: não existe antídoto específico.

Medidas gerais de eliminação: administrar carvão ativado em casos de intoxicação muito grave, embora isso geralmente não seja necessário. Não se espera que seja facilmente dialisável devido à sua alta ligação às proteínas plasmáticas.

- Monitoramento: estado clínico do paciente.

- Tratamento: sintomático.