Cselekvés és mechanizmus

Nem opioid fájdalom- és lázcsillapító, C-vitaminnal kombinálva. A paracetamol perifériásan blokkolja a fájdalomimpulzusokat a ciklooxigenáz, a prosztaglandin szintézisében részt vevő enzim reverzibilis gátlásán keresztül. Lázcsillapító hatása a prosztaglandinok gátlásának köszönhető a hipotalamuszban található termoregulációs központban. Bizonyos nem reumás állapotokban gyenge gyulladáscsökkentő tulajdonságokat mutatott. Más körülmények között gyulladáscsökkentő hatás nem várható. Ugyanazon dózisban a paracetamol fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatása hasonló az acetilszalicilsav (aszpirin) hatásához.

KÜLÖNLEGES FIGYELMEZTETÉSEK

- Hosszan tartó kezelés során a májfunkció és a teljes vérkép időszakos ellenőrzése javasolt. - Bár nem csökkenti jelentősen a gyulladást, ízületi gyulladásban szenvedő térdállapotokban nagyon pozitív hatásokat figyeltek meg, valószínűleg fájdalomcsillapító hatásának köszönhetően. - Az étel késlelteti a paracetamol felszívódását.

PACIENS TANÁCS

- A paracetamol nagy dózisa vagy a hosszan tartó, orvosi felügyelet nélküli kezelés májkárosodást okozhat, különösen azoknál a betegeknél, akik rendszeresen fogyasztanak alkoholtartalmú italokat. - Ne alkalmazza ezt a gyógyszert 10 egymást követő napnál tovább orvosi felügyelet nélkül. A hosszan tartó kezelést vagy a nagy dózisokat orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni. - Ne lépje túl az ajánlott napi adagot (maximum 4 g/nap; alkoholistáknál 2 g/nap). - Ne szedjen paracetamolt nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID) orvosi javaslat nélkül. - A fenacetin (a paracetamol metabolitja) sötétebbé teheti a vizeletet.

ELLENJAVALLATOK

- [PARACETAMOL ALLERGIA].

- [MÁJBETEGSÉG] (májelégtelenséggel vagy anélkül), vírusos [HEPATITISZ]: növeli a májkárosodás kockázatát.

TERHESSÉG

- Paracetamol: a rövid távú, terápiás, orális dózisok alkalmazása általánosan elfogadott a terhesség minden szakaszában.

- Aszkorbinsav: alacsony dózisokban elfogadható alkalmazás (nagy dózisokban óvatosan).

FARMAKOKINETIKA

* Szájon át történő alkalmazás:

- Felszívódás: orális adagolás után gyors és teljes, 75-85%-os biohasznosulással. 1000 mg-os dózis után 0,5-2 óra elteltével 7,7-17,6 mcg/ml Cmax értéket ér el. 2 g-os dózistól kezdődően jelentős telíthető first-pass effektust mutat.

Az étel hatása: Az étel csökkentheti a paracetamol felszívódásának sebességét, bár nem változtatja meg lényegesen a felszívódó mennyiséget.

- Eloszlás: Szisztémás felszívódás után a legtöbb szövetben eloszlik, koncentrációja hasonló a plazmában lévőhöz. Eloszlási térfogata (Vd) körülbelül 1 l/kg. Hajlamos felhalmozódni a májban és a vesevelőben. Az eloszlás mérsékelten gyors, plazma felezési ideje (t1/2) 1-3 óra, ami serdülőknél még gyorsabb is lehet. A plazmafehérje-kötődése alacsony, körülbelül 10%, ami akut túladagolás esetén elérheti a 20-40%-ot. Képes átjutni a méhlepényen és a vér-agy gáton, intravénás infúzió után 1,5 mcg/ml cerebrospinális folyadékban (CSF) mérhető koncentrációja.

- Anyagcsere: intenzív májmetabolizmuson megy keresztül (90-95%) konjugációs reakciók révén, elsősorban glükuronsavval és szulfáttal.

A metabolikus útvonalak nagy dózisok esetén telíthetők, különösen a szulfatáció, ami alternatív, a citokróm P450 (CYP2E1) enzimet érintő útvonalakon keresztüli metabolizmushoz vezet. Ezek az útvonalak májkárosító metabolitokat, például N-acetil-P-benzokinon-imint (NAPBI) termelnek, amely eliminációja során glutationt fogyaszt. A NAPBI ezt követően ciszteinné és merkaptursavvá metabolizálódik.

Enzim indukáló/gátló képesség: úgy tűnik, nincs jelentős hatása.

- Elimináció: metabolizmus és az azt követő vizelettel történő elimináció, elsősorban glükuronid-konjugátumokként (60-70%), kisebb mértékben szulfátkonjugátumokként (20-30%) és cisztein-konjugátumokként (3%). Kis mennyiségben változatlan formában található meg a vizeletben (<3%). Eliminációs felezési ideje 1,5-3 óra. Kis mennyiség (2,6%) az epével ürül.

Farmakokinetika különleges helyzetekben:

- Gyermekek: újszülötteknél valamivel hosszabb lehet a t1/2 (4-11 óra), míg idősebb gyermekeknél hasonló a felnőttekéhez (kb. 1,5-4,2 óra).

- Idősek: a t1/2 kissé hosszabb lehet.

- Veseelégtelenség: végstádiumú veseelégtelenségben (ClCr < 10 ml/perc) szenvedő betegeknél csökkenhet az elimináció.

Részben eltávolítható hemodialízissel, hemoperfúzióval és peritoneális dialízissel.

- Májelégtelenség: kissé hosszabb t1/2-t mutathat, bár a konjugációs kapacitás nem változik.

JAVALLATOK

- Enyhe vagy közepes intenzitású [FÁJDALOM]. - [LÁZ]. Az acetilszalicilsav alternatívája gyomorfekély, orális antikoagulánsok kezelése és szalicilátallergia esetén.

INTERAKCIÓK

A paracetamol a májban metabolizálódik, májkárosító metabolitokat termelve, ezért kölcsönhatásba léphet olyan gyógyszerekkel, amelyek ugyanazon metabolikus útvonalakat használják. Az ilyen szintű kölcsönhatásokra vonatkozó klinikai adatok a következő gyógyszerekkel állnak rendelkezésre:

- Szájon át szedhető antikoagulánsok (acenokumarol, warfarin): az antikoaguláns hatás fokozódása lehetséges, látszólag csekély klinikai relevanciával; terápiás alternatívának tekintik őket a szalicilátokkal szemben, ha már antikoaguláns terápia van folyamatban. A kezelés dózisának és időtartamának azonban a lehető legalacsonyabbnak kell lennie, rendszeres INR-monitorozás mellett.

Etil-alkohol: a paracetamol toxicitásának fokozódása, mivel a paracetamolból származó májkárosító termékek termelődését okozhatja.

- Görcsgátlók (fenitoin, fenobarbitál, metilfenobarbitál, primidon): a paracetamol biohasznosulásának csökkenése, valamint a májkárosodás fokozódása túladagolás esetén a májmetabolizmus indukciója miatt.

- Buszulfán: Mivel a paracetamol csökkentheti a rendelkezésre álló glutation mennyiségét, a buszulfán clearance-e csökkenhet, és szintje a szervezetben megemelkedhet. Javasolt a paracetamol adagolásának minimalizálása vagy elkerülése a buszulfán-kezelés előtt (< 72 óra) vagy alatt.

- Ösztrogének: a paracetamol plazmaszintjének csökkenése, hatásának esetleges gátlása a metabolizmusának lehetséges indukciója miatt.

- Exenatid: Az exenatid csökkentheti a paracetamol felszívódását, mivel lassítja a gyomorürülést. Ez a kölcsönhatás elkerülhető, ha a fájdalomcsillapítót 1 órával az exenatid bevétele előtt adják be.

- Izoniazid: a paracetamol csökkent clearance-e, ami a májban történő metabolizmusának gátlása miatt fokozhatja hatását és/vagy toxicitását.

- Lamotrigin: a lamotrigin görbe alatti területének (20%) és felezési idejének (15%) csökkenése, a hatásának esetleges gátlása a májban történő metabolizmusának lehetséges indukciója miatt.

Propranolol: a paracetamol plazmaszintjének emelkedése a májban történő metabolizmusának lehetséges gátlása miatt.

- Rifampicin: a paracetamol clearance-ének növekedése a májban történő metabolizmusának lehetséges indukciója miatt.

Ezenkívül klinikai adatok állnak rendelkezésre más mechanizmusokkal való kölcsönhatásokról is:

- Antikolinerg szerek (glikopirrónium, propantelin): a paracetamol csökkent felszívódása, hatásának esetleges gátlása a gyomorürülés lassabb sebessége miatt.

- Ioncserélő gyanták (kolesztiramin): a paracetamol bélben való kötődése miatt csökkent felszívódása, hatásának esetleges gátlása.

- Nephrolithiasisra hajlamosító gyógyszerek (acetazolamid, kalciumsók, szakvinavir, topiramát, triamteren). Egyidejű alkalmazásuk a nephrolithiasis gyakoribb előfordulásához vezethet. Ezt a kombinációt kerülni kell.

SZOPTATÁS

A paracetamol alacsony koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe. Az anyának szájon át történő adagolást követően újszülötteknél nem jelentettek mellékhatásokat, kivéve egy elszigetelt esetet, amikor egy csecsemőnél reverzibilis makulopapuláris kiütés jelentkezett a felső törzsön és az arcon.

A nagy dózisú C-vitamin-kiegészítők biztonságosságát és hatékonyságát szoptató anyáknál nem vizsgálták.

GYERMEKEK

A biztonságosságot és a hatásosságot 18 év alatti gyermekeknél nem igazolták. Gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

ÚTMUTATÓ A MEGFELELŐ ALKALMAZÁSHOZ

Hagyja, hogy a tabletta feloldódjon a nyelvén

ADAGOLÁS

- Felnőttek: 1 tabletta 4 óránként. Ne lépje túl a napi 3 g paracetamolt (6 adag/nap).

Adagolási rend is megállapítható 50 kg-nál kisebb testtömegű felnőtt betegek, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban, krónikus alkoholizmusban vagy krónikus malnutrícióban (alacsony máj glutationkészlet) és dehidratációban szenvedő betegek számára, amely nem haladhatja meg a 2 g/24 órát.

ADAGOLÁS MÁJELÉGTELENSÉG ESETÉN

Ne lépje túl a 2 g/24 órát (4 db 500 mg-os tabletta)

ADAGOLÁS VESEELÉGTELENSÉG ESETÉN

FG 10-50 ml/perc: 500 mg/6 óra

FG < 10 ml: 500 mg/8 óra

ÓVINTÉZKEDÉSEK

- [KRÓNIKUS ALKOHOLIZMUS]: A krónikus alkoholfogyasztás (napi 3-4 italnál több) fokozhatja a paracetamol májtoxicitását. A krónikus alkoholistáknak kerülniük kell a paracetamol hosszan tartó kezelését vagy túlzott dózisainak alkalmazását (napi 2 g-nál többet nem szabad bevenni). A paracetamol és acetilszalicilsav fix dózisaival kezelt betegeknél a májtoxicitás és a gyomor-bélrendszeri vérzés fokozott előfordulását figyelték meg.

- [ANÉMIA]: A vérképzőszervi rendellenességek, például thrombocytopenia, leukopénia, agranulocitózis, hemolitikus anémia stb. esetleges előfordulása miatt óvatosság javasolt a vérszegénységben szenvedő betegeknél, kerülve a hosszan tartó kezelést. Ezeknél a betegeknél fennáll annak a veszélye, hogy a cianózis a megemelkedett methemoglobinszint ellenére sem jelentkezik.

A szív- vagy tüdőbetegségben szenvedő betegeknél a hosszan tartó kezeléseket is kerülni kell.

- [GLÜKÓZ-6-FOSZFÁT-DEHIDROGÉNÁZ-HIÁNY MIATTI VÉRÁNY]: hemolízis eseteit figyelték meg.

- Súlyos veseelégtelenség esetén, ha a kreatinin-clearance kevesebb, mint 10 ml/perc, az adagok között legalább 8 órának kell eltelnie. Súlyos vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a konjugált paracetamol-származékok felhalmozódása előfordulhat. A nagy dózisokkal történő hosszan tartó kezelés növeli a vesetoxicitás kockázatát.

- [SZALICILÁT ALLERGIA]: A paracetamol, mint fájdalom- és lázcsillapító, nagyon jó alternatíva a szalicilátokra allergiás betegek számára. Azonban bronchospasztikus reakciókat figyeltek meg egyes, acetilszalicilsavra vagy más NSAID-okra túlérzékeny asztmás betegeknél. Bár a keresztreaktivitás előfordulása alacsony (kevesebb, mint 5%), a paracetamollal kezelt, szalicilátokra allergiás betegeknél klinikai monitorozás javasolt.

- [VESEKÖVEK] és vesekövek kórtörténete. Az aszkorbinsav savanyíthatja a vizeletet és urátkristályok kicsapódását okozhatja, ami vesekövek képződését idézheti elő. Rendkívüli óvatossággal kell eljárni az ilyen állapotú betegeknél.

A SEGÉDANYAGOKKAL KAPCSOLATOS FIGYELMEZTETÉSEK

Ez a gyógyszer segédanyagként aszpartámot tartalmaz. Az aszpartám fenilalanin-forrást tartalmaz, amely káros lehet a fenilketonuriában (PKU) szenvedők számára. A fenilalanin egy ritka genetikai rendellenesség, amelyben a fenilalanin felhalmozódik, mert a szervezet nem képes megfelelően kiválasztani. 10 mg aszpartám 5,61 mg fenilalaninnak felel meg.

MELLÉKHATÁSOK

"A PARACETAMOLLAL KAPCSOLATOS MELLÉKHATÁSOK"

- Vérképzőszervi betegségek: kivételesen vérképzőszervi betegségek, mint például [TROMBOCITOPÉNIA], [LEUKOPÉNIA], [PANCITOPÉNIA], [NEUTROPÉNIA], [AGRANULOCITÓZIS] és [HEMOLITIKUS ANÉMIA] (G6PD-hiányban szenvedő betegeknél).

- Bőrgyógyászati: [BŐRKIÜTÉSEK], [CSALÁDI GYULLADÁS], [ALLERGIÁS KONTAKT DERMATITISZ], [LÁZ].

- Endokrin/Anyagcsere: kivételesen [HIPOGLIKÉMIA], különösen gyermekeknél.

- Hepatobiliáris: ritkán [SÁRGA], [TRANSZAMINÁZSZINTEK MEGEMELŐDÉSE], [HEPATOTOXICITÁS] (túladagolás eseteivel összefüggésben, akár egy toxikus adag, akár több túlzott adag bevétele esetén).

- Urogenitális: [NEFROPATHIÁT] okozhat, ami viszont veseelégtelenséghez, steril [PYURIA]-hoz (zavaros vizelet), káros vesehatásokhoz (nagy dózisok esetén) vezethet.

- Szív- és érrendszeri: ritkán [HIPOTENCIA].

"ASZKORBINSAVHOZ KAPCSOLÓDÓ KOSOK"

Általában nem okoz mellékhatásokat, kivéve a különösen érzékeny egyéneket.

- Emésztési. A leggyakoribb tünet a hasmenés, bár általában nagy dózisoknál jelentkezik, felnőtteknél 1 g felett, gyermekeknél pedig 500 mg felett. Ez a hasmenés az aszkorbinsav ozmotikus hatásának tudható be a bél lumenében. Hányingert, hányást, gyomorsav-túltengést, hasi görcsöt és puffadást is jelentettek, de ezek általában 1 g-nál nagyobb dózisoknál jelentkeznek.

- Urogenitális. A nagy mennyiségű C-vitamin adagolását [VESEKÖVEK] kialakulásával hozták összefüggésbe, bár ezek csak olyan egyéneknél jelentkeztek, akiknek kórtörténetében vesekő szerepelt.

- Hematológiai. Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiányban szenvedő betegeknél, különösen újszülötteknél, [HEMOLITIKUS ANÉMIA] eseteit írták le.

SEGÉDANYAGOKKAL KAPCSOLATOS MELLÉKHATÁSOK

Ez a gyógyszer szorbitot tartalmaz. A napi 10 g-nál nagyobb szorbit szájon át történő bevétele enyhe hashajtó hatású lehet, és hasmenést okozhat.

TÚLADAGOLÁS

Tünetek: A paracetamol nagyon súlyos és potenciálisan halálos mérgezést okozhat. A toxicitás felnőtteknél már 6 g-os, gyermekeknél pedig 100 mg/kg-os egyszeri adagtól jelentkezhet. A 20-25 g feletti adagok potenciálisan halálosak. A 4 g/24 óra feletti krónikus adagok átmeneti májkárosodáshoz vezethetnek. Azonban a más májkárosító gyógyszerekkel, enziminduktorokkal kezelt vagy krónikus alkoholizmusban szenvedő betegek érzékenyebbek lehetnek a toxikus hatásokra, és alacsonyabb adagok szükségesek a toxicitás kiváltásához.

Hepatotoxicitás léphet fel, ha a paracetamol Cp-szintje 4 óra elteltével 120 mcg/ml, 12 óra elteltével pedig 30 mcg/ml felett van. A túladagolás után 4 órával elért 300 mcg/ml-es szint a betegek 90%-ánál májtoxicitással járt.

A paracetamol túladagolásának négy jellegzetes klinikai stádiumát követi:

- I. fázis: a túladagolás után néhány órával jelentkezik, és az első 24 óráig tart. Általános rossz közérzettel, hányingerrel és hányással, hasi fájdalommal, sápadtsággal, fokozott izzadással és étvágytalansággal jár. A májfunkció és a májparaméterek normálisak.

- II. fázis: a túladagolás után 24-36 órával jelentkezik. Megjelennek a májkárosodás tünetei, mint például a jobb hipochondriumban jelentkező hasi fájdalom, a transzaminázok és a bilirubin szintjének emelkedése, valamint a protrombin idő megnyúlása.

- III. fázis: Ez a túladagolás után 72-96 órával jelentkezik, és egybeesik a hepatotoxicitás csúcsával. A transzaminázszintek 10 000 U/l-re vagy magasabbra emelkedhetnek, a bilirubin-, glükóz-, laktát- és foszfátszint emelkedésével, valamint a protrombin idő megemelkedésével együtt. A beteg encephalopathiával és kómával jelentkezhet. Alkalmanként vese tubuláris nekrózisról és szívizom érintettségről is beszámoltak. A halál fulmináns májelégtelenségből és májnekrózisból eredően is bekövetkezhet.

- IV. fázis: a túladagolás után 7-8 nappal következik be. Azok a betegek gyógyulnak, akik túlélték az előző stádiumot.

A súlyos paracetamol-mérgezés kockázata az alkalmazás módjától és a felhasználás körülményeitől függ. Ezért kúpok túladagolása esetén nem várható súlyos mérgezés (bár lenyelés esetén lehetséges, ami ritka), illetve injekciós formák esetén (mivel kórházakban orvosi felügyelet mellett alkalmazzák őket, annak ellenére, hogy súlyos mérgezés fordult elő a paracetamol adagjával vagy az injektálható oldat térfogatával kapcsolatos zavar miatt). Azonban nem zárható ki teljesen.

Kezelés: Túladagolás esetén, lehetőleg a bevételt követő 4 órán belül, gyomorszívás és -mosás, valamint aktív szén adása szükséges a paracetamol felszívódásának csökkentése érdekében.

Az N-acetilcisztein a paracetamol-túladagolás specifikus ellenszere. Az N-acetilcisztein felnőtteknek szájon át, felnőtteknek és gyermekeknek parenterálisan adható be.

- Intravénás alkalmazás: a beadandó adag 300 mg/kg, 20 és 15 perc alatt, az alábbi adagolási rend szerint:

* Felnőttek: kezdetben 150 mg/ttkg (ami 0,75 ml/ttkg 20%-os vizes oldatnak felel meg, pH 6,5) lassú intravénás injekcióban vagy 200 ml 5%-os glükózoldatban hígítva, 15 perc alatt.

Ezután 50 mg/kg (0,25 ml/kg 20%-os vizes oldat, pH 6,5) 500 ml 5%-os glükózoldatban hígítva intravénás infúzióban 4 órán át.

Végül 100 mg/kg (0,50 ml/kg 20%-os vizes oldat, pH 6,5) 1000 ml 5%-os glükóz szérumban hígítva, intravénás infúzióban 16 órán át.

* Gyermekek: ugyanazt adagolási rendet kell alkalmazni, bár az infúziós oldatok térfogatát a gyermek életkorához és testsúlyához kell igazítani a tüdőerek pangásának elkerülése érdekében.

Az N-acetilcisztein parenterális kezelésének hatékonysága a túladagolást követő 8 órán belül a legnagyobb, majd fokozatosan csökken, amíg 15 óra elteltével hatástalanná nem válik.

Az N-acetilcisztein adagolása leállítható, ha a paracetamol plazmaszintje 200 mcg/ml alá csökken.

- Szájon át történő alkalmazás (csak felnőtteknek): Kezdetben 140 mg/kg, majd 17 adag 70 mg/kg-os adag 4 óránként. Az adagot vízzel, kólával, narancs- vagy szőlőlével kell hígítani 5%-os végső koncentrációra, mivel kellemetlen ízű, és irritációt vagy szklerotizáló hatású lehet. Ha az adagot 1 órán belül kihányják, meg kell ismételni.

Szükség esetén vízben hígítva, nyombélszondán keresztül adják be.

Ha a beteg hepatotoxicitási tüneteket tapasztal, a májfunkciót 24 óránként ellenőrizni kell.