AKCE A MECHANISMUS

- Paracetamol je derivát para-aminofenolu s analgetickým a antipyretickým účinkem.

* Analgetický účinek. Mechanismus účinku není zcela objasněn, ale zdá se, že je zprostředkován primárně inhibicí centrální cyklooxygenázy, zejména COX-2, čímž se snižuje syntéza prostaglandinů. Má také určitý periferní účinek blokováním tvorby bolestivých nervových impulsů. Možný periferní účinek je také naznačen inhibicí syntézy prostaglandinů, aktivací kanabinoidního receptoru CB1, modulací serotonergních nebo opioidních signálních drah, inhibicí syntézy oxidu dusnatého nebo hyperalgezií indukovanou substancí P.

* Antipyretický účinek. Působí na centrum termoregulace v hypotalamu, inhibuje syntézu prostaglandinů a účinky endogenních pyrogenů. To vede k periferní vazodilataci, zvýšenému průtoku krve do kůže a zvýšenému pocení, což přispívá ke ztrátě tepla.

Při stejné dávce se má za to, že má analgetický a antipyretický účinek podobný kyselině acetylsalicylové (ASA). Účinky jsou maximální po 1–3 hodinách a trvají 3–4 hodiny.

Na rozdíl od ASA a jiných NSAID nemá žádnou znatelnou protizánětlivou aktivitu, s výjimkou některých nerevmatických patologií, i když ta není významná. Výhodou oproti NSAID je, že nejen neinhibuje syntézu prostaglandinů v žaludku, ale zdá se, že ji zvyšuje, takže nezpůsobuje gastrointestinální vedlejší účinky. Také postrádá antiagregační účinky.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ

- Ačkoli významně nesnižuje zánět, byly dosaženy velmi pozitivní účinky u artritických procesů v koleni, pravděpodobně díky jeho analgetickému účinku.

- Monitorování:

* Funkce ledvin a krevní obraz u pacientů léčených delší dobu.

* Vstupní a periodické sledování jaterních funkcí u pacientů se zvýšeným rizikem hepatotoxicity.

SENIOŘI

U starších pacientů byla hlášena snížená eliminace. Někteří výrobci doporučují snížit dávku o 25 % ve srovnání s mladšími dospělými, ale jiní toto opatření nepovažují za nutné.

POKYNY PRO PACIENTY

- Lze užívat s jídlem i bez jídla. Užívání nalačno urychluje analgetické účinky, ale ne jejich intenzitu.

- Nepřekračujte doporučené dávky a nepoužívejte déle než 10 dní bez lékařské rady. Léčbu ukončete, jakmile příznaky vymizí.

- Pokud bolest přetrvává i po 5–10 dnech léčby (3–5 dnů u dětí; 2 dnů v případě bolesti hltanu), horečka trvá déle než 3 dny nebo pokud se příznaky zhorší či se objeví nové, poraďte se se svým lékařem a/nebo lékárníkem.

- Pacienti, kteří pravidelně konzumují značné množství alkoholu (3 nebo více nápojů denně), by měli omezit dávky paracetamolu, aby zabránili poškození jater.

- V případě předávkování se poraďte s lékařem a/nebo lékárníkem, i když se neobjeví žádné příznaky.

KONTRAINDIKACE

- [ALERGIE NA PARACETAMOL] nebo na kteroukoli jinou složku tohoto léku.

- Těžké a aktivní onemocnění jater.

ÚKOL

Bezpečnost zvířat : Ve studiích na zvířatech nebyly zaznamenány žádné teratogenní účinky.

Bezpečnost pro člověka : Velké množství údajů o těhotných ženách nenaznačuje žádnou fetální/neonatální toxicitu ani vrozené vady. Epidemiologické studie neurovývoje dětí vystavených paracetamolu in utero nepřinesly jednoznačné výsledky.

Paracetamol prochází placentární bariérou. Bylo provedeno několik kohortních studií o bezpečnosti perorálního paracetamolu u těhotných žen. Tyto studie neprokázaly zvýšené riziko vrozených vad, srdečních vad ani potratu. Existují důkazy, že jeho užívání v posledních dvou trimestrech může být spojeno se zvýšeným rizikem sípání v prvním roce života.

U dětí matek, které užívaly paracetamol během těhotenství, se vyskytlo několik ojedinělých případů závažných nežádoucích účinků, včetně těžké anémie, hepatotoxicity a nefrotoxicity (poslední dvě byly fatální). Zdá se však, že tyto příznaky byly způsobeny předávkováním matkou.

Perorální paracetamol, v doporučených dávkách a při správném užívání, je považován za bezpečné analgetikum/antipyretikum během těhotenství. Byl použit těsně před porodem u žen s horečkou v důsledku chorioamnionitidy, přičemž po návratu matčiny teploty k normálu bylo pozorováno významné zlepšení stavu plodu a novorozence. Jeho užívání ve vysokých dávkách nebo po delší dobu však může být spojeno s fetální hepatotoxicitou.

Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti u těhotných žen se však doporučuje vyhnout se parenterálnímu podání, pokud očekávaný přínos nepřevažuje nad potenciálními riziky.

Účinky na fertilitu : Ve studiích na zvířatech paracetamol ve vysokých dávkách způsoboval atrofii varlat a sníženou spermatogenezi. Není známo, zda lze tyto údaje extrapolovat na člověka.

Farmakokinetika

- Absorpce: terapeutická cP je kolem 10 mcg/ml.

Pokyny

- Symptomatická léčba mírné až středně silné bolesti, jako je [BOLEST HLAVY], [ZUBNÍ PASTA], [DYSMENOREA], [SVALOVÁ KONTRAKTURA], jako je [SVALOVÁ TORTIKOLÁDA], [BOLEST ZAD], [ARTRITIDA] nebo [REVMATOIDNÍ ARTRITIDA], [NEURALGIE] až [NEURALGIE] až POOPERAČNÍ, např. [RETROOPERAČNÍ] nebo poporodní.

- Symptomatická léčba [HOREČKY].

INTERAKCE

Obecně se neočekává, že by interakce s paracetamolem byly závažné vzhledem k jeho občasnému užívání. Klinicky významné interakce se očekávají pouze u pacientů léčených vysokými dávkami, zejména u pacientů s jinými rizikovými faktory hepatotoxicity nebo u pacientů, kteří jsou léčeni dlouhodobě.

- NSAID. Paracetamol se běžně používá v kombinaci s jinými analgetiky, jako je ibuprofen, k léčbě horečky u dětí. Je však třeba poznamenat, že současné podávání s NSAID nebo salicyláty ve vysokých dávkách a po delší dobu může zvýšit riziko poškození ledvin. Proto se doporučuje nepřekračovat doporučené dávky a omezit kombinovanou léčbu na nezbytné minimum.

- perorální antikoagulancia. Na rozdíl od NSAID a aspirinu nemá paracetamol žádnou antiagregační aktivitu a sám o sobě neovlivňuje srážlivost krve, a proto se používá jako analgetikum volby u pacientů léčených perorálními antikoagulancii.

V případě dlouhodobé léčby vysokými dávkami, ale nedosahujícími toxických dávek, se však může objevit mírný hepatotoxický účinek, charakterizovaný snížením produkce jaterních koagulačních faktorů, což by u těchto pacientů mohlo zvýšit INR s rizikem krvácení.

Proto se doporučuje sledovat tento parametr u pacientů léčených vysokými dávkami. Riziko se jeví jako zanedbatelné v případě léčby jednorázovou dávkou nebo při dlouhodobé léčbě dávkami < 2 g/24 h.

- Busulfan. Riziko toxicity busulfanu, protože paracetamol snižuje hladinu glutathionu, látky, se kterou je busulfan konjugován během svého vylučování. Doporučuje se vyhnout se podávání paracetamolu nebo omezit expozici, pokud to není možné, 72 hodin před léčbou busulfanem a během ní.

- Chloramfenikol. Paracetamol může podporovat akumulaci chloramfenikolu snížením jeho jaterního metabolismu s rizikem hematologické toxicity. Doporučuje se sledování pacienta.

- Léky, které zpomalují vyprazdňování žaludku, jako jsou anticholinergika nebo exenatid. Toto zpoždění by mohlo zpomalit vstřebávání paracetamolu a nástup jeho účinku, spíše než jeho intenzitu.

- Hepatotoxické léky. Paracetamol ve vysokých dávkách má hepatotoxický účinek. Doporučuje se vyhnout se současnému podávání s jinými hepatotoxickými léky a také s alkoholem.

- Induktory enzymů (perorální antikoncepce obsahující estrogeny, barbituráty, karbamazepin, fenytoin, rifampicin). Paracetamol je částečně metabolizován cytochromem P450, takže jeho plazmatické hladiny a terapeutické účinky mohou být sníženy při současném podávání s lékem, který silně indukuje jaterní mikrozomální systém. Kromě toho v případě předávkování paracetamolem může induktor zvýšit jaterní toxicitu v důsledku zvýšené produkce toxických metabolitů generovaných tímto enzymatickým systémem.

- Inhibitory enzymů (imatinib, isoniazid, propranolol). U léků, které inhibují jeho metabolismus, bylo hlášeno zvýšení plazmatických hladin paracetamolu.

- Inhibitory reverzní transkriptázy (didanosin, zidovudin). Paracetamol může zesilovat hematologickou toxicitu zidovudinu. Kromě toho mohou didanosin i zidovudin podporovat hepatotoxicitu vyvolanou paracetamolem.

- Lamotrigin. Paracetamol může zvýšit metabolismus lamotriginu a snížit tak jeho terapeutické účinky.

- Iontoměničové pryskyřice (cholestyramin, kolestipol). Možné snížení absorpce paracetamolu. Interval mezi podáními je jedna hodina.

Studie neprokázaly žádné významné farmakokinetické interakce s adefovirem, amantadinem, H2 blokátory nebo inhibitory protonové pumpy, argatrobanem, chlorochinem, erythromycinem, lithiem, methotrexátem, oseltamivirem, sukralfátem, telmisartanem nebo zolmitriptanem. Nebyly zaznamenány žádné interakce jakéhokoli druhu s alfa-1 adrenergními blokátory (doxazosin, terazosin), furosemidem, letrozolem ani zanamivirem.

Paracetamol mírně snižuje vylučování diazepamu močí, ačkoli plazmatické koncentrace zůstávají nezměněny.

Paracetamol neovlivňuje imunogenitu vakcín proti chřipce a může zmírňovat příznaky nežádoucích reakcí na ně.

LAKTACE

Paracetamol se vylučuje v malém množství do mateřského mléka, přičemž koncentrace v mléce 10-15 mcg/ml (podobně jako v plazmě) je dosažena 1-2 hodiny po perorálním podání dávky 650 mg. Expozice kojence se odhaduje na 1-2 % mateřské dávky. Paracetamol ani jeho metabolity nebyly nalezeny v moči kojence a u kojence nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, s výjimkou jednoho případu makulopapulózní vyrážky, která bez následků odezněla po vysazení paracetamolu matkou.

CHLAPCI

Paracetamol je analgetikum a antipyretikum běžně používané u dětí, včetně malých dětí. Jeho užívání u dětí mladších 3 let by však mělo být obecně pod lékařským dohledem a omezeno na minimum.

Vzhledem k riziku závažné, potenciálně smrtelné otravy se doporučuje pečlivé sledování dávek u dětí a vyhýbání se dávkám vyšším, než jsou doporučené. Proto by měla být použita vhodná směs, která umožní správné dávkování pro dítě v závislosti na jeho hmotnosti.

Pro více informací o použití u dětí je vhodné konzultovat dávkování různých lékových forem.

PRAVIDLA SPRÁVNÉ ADMINISTRACE

Paracetamol lze užívat s jídlem i bez jídla. Perorální podání nalačno však účinky paracetamolu urychluje, nikoli však jejich intenzitu.

Pokud je potřeba rychlejšího účinku, doporučuje se užívat nalačno.

dávkování

- Dospělí, perorálně: 325-650 mg/4-6 hod. Maximální dávka 3,9 g/24 hod.
- Děti a dospívající do 18 let, perorálně:
* Děti 6–10 let: 325 mg/4–6 hod. Maximální dávka 1625 mg/24 hod.
* Děti starší 11 let: 325 mg/4–6 hodin. Maximální dávka 2,6 g/24 hodin.
* Dospívající starší 12 let: 650 mg/4–6 hodin. Maximální dávka 3,25 g/24 hodin.
Jakmile příznaky vymizí, léčba bude ukončena.
Pokud bolest přetrvává (obvykle 5–10 dní u dospělých a poloviční dobu u dětí; 2 dny u bolesti v krku) nebo se objeví horečka (obvykle 3 dny), zhoršení stavu nebo jiné příznaky, měli byste se obrátit na svého lékaře.

DÁVKOVÁNÍ PŘI SELHÁNÍ JATER

Používejte pouze pod lékařským dohledem, s kontrolou jaterních funkcí na začátku léčby a pravidelně v jejím průběhu.

Doporučuje se vyhnout se dávkám vyšším než 2 g/24 h (perorálně) nebo 3 g (i.v.) s minimálním intervalem alespoň 8 hodin.

DÁVKOVÁNÍ PŘI SELHÁNÍ LEDVIN

"ÚSTNÍ PODÁNÍ"

- CLcr 50–90 ml/min: úprava dávky není nutná.

- CLcr 10-50 ml/min: 500 mg/6 h.

- CLcr < 10 ml/min: 500 mg/8 h.

OPATŘENÍ

- [PORUŠENÍ FUNKCE LEDVIN]. U pacientů léčených vysokými dávkami po dlouhou dobu se mohou vyskytnout nežádoucí účinky na ledviny, proto se doporučuje sledování funkce ledvin. Pacienti s terminálním selháním ledvin (CLcr < 10 ml/min) by měli užívat dávky alespoň každých 8 hodin. Při občasném užívání se neočekávají žádné zvláštní problémy.

- [HEPATOTOXICITA]. Během jaterního metabolismu paracetamolu vznikají hepatotoxické sloučeniny, jako je N-acetylbenzochinonimin. Tato sloučenina je produkována v malém množství metabolismem cytochromu P450, což je vedlejší metabolická metabolická dráha paracetamolu. Při vysokých dávkách paracetamolu však může dojít k saturaci základních metabolických drah (konjugace glukuronidů a sulfátů), což zvyšuje roli tohoto cytochromu a následně vede k produkci benzochinonu. Tato látka se rychle detoxikuje se sníženou spotřebou glutathionu, transformuje se na cystein a kyselinu merkapturovou a vylučuje se močí. Pokud je produkce benzochinonu nadměrná, dochází k depleci glutathionu v hepatocytech, což vede k poškození buněk a může vést k život ohrožující toxicitě. Tato hepatotoxicita je opožděná nežádoucí reakce, příznaky se obvykle objevují 2 dny po předávkování a dosahují maximálního účinku za 4–6 dní.

Obecně by se samoléčba měla omezit a paracetamol by se neměl užívat déle než 10 dní bez lékařské rady a pokud přetrvávají příznaky, které vedly k jeho užívání. Také se nedoporučuje překračovat doporučenou denní dávku 4 g pro dospělé nebo 60 mg/kg pro děti.

Vzhledem k jeho hepatotoxickým účinkům a s ohledem na jeho indikace a alternativu k jiným analgetikům a antipyretikům se obecně doporučuje vyhnout se jeho užívání u pacientů s onemocněním jater, včetně [HEPATITIDY], [HEPATIDITY] nebo [HEPATIDICKÉ CIRHÓZY], stejně jako u pacientů s jiným rizikem poškození jater, jako je [VOLISEMIE], [ALKOHOLICKÁ INDIKACE], [DEHYDRATACE] nebo [PODVÝŽIVA] s nízkými hladinami glutathionu nebo léčených jinými hepatotoxickými léky.

U pacientů, u kterých to není možné, se doporučuje použití na základě uvážení lékaře po pečlivém zhodnocení poměru přínosu a rizika. U těchto pacientů se doporučuje vyšetřit jaterní funkce na začátku léčby a pravidelně v jejím průběhu. Maximální použité dávky by také neměly překročit 2 g/24 h (perorálně) nebo 3 g/24 h (intravenózně).

- Alergie na salicyláty: Pacienti alergičtí na aspirin obvykle nevykazují zkřížené reakce přecitlivělosti na paracetamol. U pacientů alergických na aspirin léčených paracetamolem však byly hlášeny případy mírného bronchospasmu.

- [KREVNÍ DYSKRAZIE]. Paracetamol je spojován s hematologickými poruchami, jako je [LEUKOPENIE], agranulocytóza nebo [NEUTROPENIE]. V případech dlouhodobé léčby může být nutné pravidelné sledování krevních testů.

- Stanovení funkce slinivky břišní. Paracetamol může interferovat s bentiromidovým testem, protože se metabolizuje na arylamin, což vede k falešnému zvýšení kyseliny para-aminobenzoové. Doporučuje se přerušit léčbu paracetamolem alespoň tři dny před testováním.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Paracetamol je obecně dobře snášen a nežádoucí účinky jsou vzácné.

Nežádoucí účinky jsou popsány podle jednotlivých frekvenčních rozmezí, přičemž se bere v úvahu velmi časté (> 10 %), časté (1–10 %), méně časté (0,1–1 %), vzácné (0,01–0,1 %), velmi vzácné (< 0,01 %) nebo neznámá četnost (nelze z dostupných údajů určit).

předávkovat

Příznaky: Paracetamol může způsobit velmi závažnou a potenciálně smrtelnou otravu. Toxicita může začít již při jednorázových dávkách 6 g u dospělých nebo 100 mg/kg u dětí. Dávky nad 20–25 g jsou potenciálně smrtelné. Chronické dávky vyšší než 4 g/24 hodin mohou vést k přechodné hepatotoxicitě. Pacienti léčení jinými hepatotoxickými léky, induktory enzymů nebo chronickým alkoholismem však mohou být na jeho toxické účinky citlivější a k vyvolání toxicity vyžadují nižší dávky.

Hepatotoxicita se může objevit při hladinách Cp paracetamolu nad 120 mcg/ml po 4 hodinách a 30 mcg/ml po 12 hodinách. Hladiny 300 mcg/ml po 4 hodinách po předávkování byly u 90 % pacientů spojeny s hepatotoxicitou.

Předávkování paracetamolem má čtyři charakteristické klinické fáze:

- Fáze I: Objevuje se během několika hodin po předávkování a až do prvních 24 hodin. Projevuje se malátností, nevolností a zvracením, bolestmi břicha, bledostí, nadměrným pocením a nechutenstvím. Funkce jater a jaterní parametry jsou normální.

- Fáze II: nastává 24–36 hodin po předávkování. Začínají se objevovat příznaky poškození jater, jako je bolest břicha v pravém horním kvadrantu a zvýšené hladiny transamináz a bilirubinu, stejně jako prodloužený protrombinový čas.

- Fáze III: K této fázi dochází 72–96 hodin po předávkování a shoduje se s vrcholem hepatotoxicity. Může dojít ke zvýšení transamináz až o 10 000 U/l nebo více, stejně jako ke zvýšení bilirubinu, glukózy, laktátu a fosfátu a ke zvýšení protrombinového času. Pacient se může projevit encefalopatií a kómatem. Občas byla hlášena také renální tubulární nekróza a postižení myokardu. Úmrtí může nastat v důsledku fulminantního selhání jater s jaterní nekrózou.

- Fáze IV: nastává 7–8 dní po předávkování. Pacienti, kteří přežili předchozí fázi, se zotaví.

Riziko těžké otravy paracetamolem závisí na způsobu podání a také na podmínkách použití. Těžká otrava se tedy neočekává v případě předávkování čípky (lze ji očekávat při požití, i když to není běžné), ani v případě injekčních přípravků (kvůli jejich použití v nemocnicích, pod lékařským dohledem, i když k těžké otravě došlo v důsledku nesprávného dávkování množství paracetamolu nebo objemu injekčního roztoku). Nelze ji však za žádných okolností vyloučit.

Léčba: V případě perorálního předávkování, nejlépe do 4 hodin po požití, je třeba provést aspiraci a výplach žaludku spolu s podáním aktivního uhlí, které snižuje vstřebávání paracetamolu.

N-acetylcystein ​​je specifickým antidotem při předávkování paracetamolem. N-acetylcystein lze použít perorálně u dospělých a parenterálně u dospělých i dětí.

- Intravenózní podání: podávaná dávka je 300 mg/kg po dobu 20 hodin a 15 minut podle následujícího schématu:

* Dospělí: úvodní dávka 150 mg/kg (ekvivalent 0,75 ml/kg 20% ​​vodného roztoku, pH 6,5) pomalu i.v. nebo zředěno ve 200 ml 5% glukózového séra, po dobu 15 minut.

Poté se 50 mg/kg (0,25 ml/kg 20% ​​vodného roztoku, pH 6,5) zředí v 500 ml 5% glukózového séra jako intravenózní infuze po dobu 4 hodin.

Nakonec se 100 mg/kg (0,50 ml/kg 20% ​​vodného roztoku, pH 6,5) zředí v 1000 ml 5% glukózového séra jako intravenózní infuze po dobu 16 hodin.

* Děti: bude podáván stejný režim, ačkoli objem infuzních roztoků bude upraven podle věku a hmotnosti dítěte, aby se zabránilo plicní cévní kongesci.

Účinnost parenterální léčby N-acetylcysteinem je maximální při podání do 8 hodin po předávkování a poté postupně klesá, až je neúčinná po 3 hodinách.

Podávání N-acetylcysteinu lze přerušit, pokud plazmatické hladiny paracetamolu klesnou pod 200 mcg/ml.

- Perorální podání (pouze dospělí): Úvodní dávka 140 mg/kg, poté 17 dávek po 70 mg/kg každé 4 hodiny. Dávka by měla být zředěna ve vodě, kolových nápojích nebo pomerančové či hroznové šťávě na konečnou koncentraci 5 %, protože má nepříjemnou chuť a může způsobit podráždění nebo sklerotizaci. Pokud je dávka zvracena do 1 hodiny, je třeba ji opakovat.

V případě potřeby bude podáván zředěný ve vodě duodenální sondou.

Pokud se u pacienta objeví příznaky hepatotoxicity, je třeba jaterní funkce sledovat každých 24 hodin.