AKCE A MECHANISMUS

Neopioidní analgetikum a antipyretikum v kombinaci s vitamínem C. Paracetamol periferně blokuje bolestivé impulsy reverzibilní inhibicí cyklooxygenázy, enzymu zapojeného do syntézy prostaglandinů. Jeho antipyretický účinek je způsoben inhibicí prostaglandinů v termoregulačním centru umístěném v hypotalamu. U některých nerevmatických stavů prokázal slabé protizánětlivé vlastnosti. Za jiných okolností se protizánětlivý účinek neočekává. Při stejné dávce je analgetický a antipyretický účinek paracetamolu podobný účinku kyseliny acetylsalicylové (aspirinu).

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ

- Během dlouhodobé léčby se doporučuje pravidelné sledování jaterních funkcí a kompletního krevního obrazu. - Ačkoli paracetamol významně nesnižuje zánět, byly pozorovány velmi pozitivní účinky u artritických onemocnění kolene, pravděpodobně v důsledku jeho analgetického účinku. - Jídlo zpomaluje vstřebávání paracetamolu.

PORADENSTVÍ PRO PACIENTY

- Vysoké dávky paracetamolu nebo dlouhodobá léčba bez lékařského dohledu mohou způsobit poškození jater, zejména u pacientů, kteří pravidelně konzumují alkoholické nápoje. - Neužívejte tento lék déle než 10 po sobě jdoucích dnů bez lékařského dohledu. Dlouhodobá léčba nebo vysoké dávky by měly probíhat pod dohledem lékaře. - Nepřekračujte doporučenou denní dávku (maximálně 4 g/den; 2 g/den u alkoholiků). - Neužívejte paracetamol s nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) bez lékařské rady. - Fenacetin (metabolit paracetamolu) může ztmavit moč.

KONTRAINDIKACE

- [ALERGIE NA PARACETAMOL].

- [ONEMOCNĚNÍ JATER] (s jaterním selháním nebo bez něj), virová [HEPATITIDA]: zvyšuje riziko hepatotoxicity.

TĚHOTENSTVÍ

- Paracetamol: užívání krátkodobých terapeutických perorálních dávek je obecně akceptováno ve všech fázích těhotenství.

- Kyselina askorbová: přijatelné použití v nízkých dávkách (opatrnost při vysokých dávkách).

Farmakokinetika

* Perorální cesta:

- Absorpce: po perorálním podání rychlá a úplná s biologickou dostupností 75-85 %. Po dávce 1000 mg je po 0,5-2 hodinách dosaženo Cmax 7,7-17,6 µg/ml. Od dávek 2 g vykazuje významný saturovatelný efekt prvního průchodu.

Vliv jídla: Jídlo může snížit rychlost absorpce paracetamolu, ačkoli podstatně nemění absorbované množství.

- Distribuce: Po systémové absorpci je široce distribuován do většiny tkání a dosahuje koncentrací podobných těm v plazmě. Jeho distribuční objem (Vd) je přibližně 1 l/kg. Má tendenci se hromadit zejména v játrech a dřeni ledvin. Distribuce je středně rychlá, s plazmatickým poločasem (t1/2) 1-3 hodiny, který může být u dospívajících ještě rychlejší. Vykazuje nízkou vazbu na plazmatické bílkoviny, kolem 10 %, která může u pacientů s akutním předávkováním dosáhnout 20-40 %. Je schopen procházet placentou a hematoencefalickou bariérou, s koncentrací v mozkomíšním moku (CSF) 1,5 mcg/ml detekovanou po intravenózní infuzi.

- Metabolismus: podléhá intenzivnímu jaternímu metabolismu (90-95 %) prostřednictvím konjugačních reakcí, primárně s kyselinou glukuronovou a sulfátem.

Metabolické dráhy jsou při vysokých dávkách saturovatelné, zejména sulface, která vede k metabolismu alternativními cestami zahrnujícími cytochrom P450 (CYP2E1). Tyto dráhy generují hepatotoxické metabolity, jako je N-acetyl-P-benzochinonimin (NAPBI), který během své eliminace spotřebovává glutathion. NAPBI je následně metabolizován na cystein a kyselinu merkapturovou.

Schopnost indukovat/inhibovat enzymy: nezdá se, že by měla významné účinky.

- Eliminace: metabolismus a následná eliminace močí, primárně ve formě glukuronidových konjugátů (60-70 %) a v menší míře ve formě sulfátových konjugátů (20-30 %) a cysteinových konjugátů (3 %). Malé množství se nachází v nezměněné formě v moči (< 3 %). Jeho eliminační poločas je 1,5-3 hodiny. Malé množství se vylučuje žlučí (2,6 %).

Farmakokinetika ve zvláštních situacích:

- Děti: novorozenci mohou mít mírně delší t1/2 (4–11 hodin), zatímco u starších dětí je podobný jako u dospělých (přibližně 1,5–4,2 hodiny).

- Starší pacienti: může mít mírně delší t1/2.

- Renální insuficience: u pacientů s terminálním selháním ledvin (ClCr < 10 ml/min) může být eliminace snížena.

Částečně se odstraňuje hemodialýzou, hemoperfuzí a peritoneální dialýzou.

- Selhání jater: může se projevit mírně delším poločasem t1/2, ačkoli konjugační kapacita se nezmění.

INDIKACE

- [BOLEST] mírné nebo středně silné intenzity. - [HOREČKA]. Alternativa ke kyselině acetylsalicylové při peptickém vředu, léčbě perorálními antikoagulancii a při alergii na salicyláty.

INTERAKCE

Paracetamol se metabolizuje v játrech za vzniku hepatotoxických metabolitů, a proto může interagovat s léky, které používají stejné metabolické dráhy. Klinické údaje o interakcích na této úrovni existují s následujícími léky:

- Perorální antikoagulancia (acenokumarol, warfarin): možné zesílení antikoagulačního účinku, zjevně s malým klinickým významem; jsou považována za terapeutickou alternativu k salicylátům, pokud je již antikoagulační terapie prováděna. Dávka a délka léčby by však měly být co nejnižší s pravidelným sledováním INR.

- Ethylalkohol: zesílení toxicity paracetamolu v důsledku možné indukce jaterní produkce hepatotoxických produktů odvozených od paracetamolu.

- Antikonvulziva (fenytoin, fenobarbital, methylfenobarbital, primidon): snížená biologická dostupnost paracetamolu a také zesílení hepatotoxicity při předávkování v důsledku indukce jaterního metabolismu.

- Busulfan: Protože paracetamol může snižovat dostupný glutathion, může být clearance busulfanu snížena a jeho hladiny v těle zvýšeny. Doporučuje se minimalizovat nebo se vyhnout podávání paracetamolu před (< 72 hodin) nebo během léčby busulfanem.

- Estrogeny: snížené plazmatické hladiny paracetamolu s možnou inhibicí jeho účinku v důsledku možné indukce jeho metabolismu.

- Exenatid: Absorpce paracetamolu může být exenatidem snížena, protože zpomaluje vyprazdňování žaludku. Této interakci se lze vyhnout, pokud se analgetikum podá 1 hodinu před exenatidem.

- Isoniazid: snížená clearance paracetamolu s možným zesílením jeho účinku a/nebo toxicity v důsledku inhibice jeho jaterního metabolismu.

- Lamotrigin: snížení plochy pod křivkou (20 %) a poločasu rozpadu (15 %) lamotriginu s možnou inhibicí jeho účinku v důsledku možné indukce jeho jaterního metabolismu.

- Propranolol: zvýšené plazmatické hladiny paracetamolu v důsledku možné inhibice jeho jaterního metabolismu.

- Rifampicin: zvýšená clearance paracetamolu v důsledku možné indukce jeho jaterního metabolismu.

Kromě toho existují klinické údaje o interakcích s jinými mechanismy:

- Anticholinergika (glykopyrronium, propanthelin): snížená absorpce paracetamolu s možnou inhibicí jeho účinku v důsledku snížené rychlosti vyprazdňování žaludku.

- Iontoměničové pryskyřice (cholestyramin): snížené vstřebávání paracetamolu s možnou inhibicí jeho účinku v důsledku vazby paracetamolu ve střevě.

- Léky, které predisponují k nefrolitiáze (acetazolamid, vápenaté soli, sachinavir, topiramát, triamteren). Současné podávání může vést k vyššímu výskytu nefrolitiázy. Této kombinaci je třeba se vyhnout.

LAKTACE

Paracetamol se vylučuje do mateřského mléka v nízkých koncentracích. Po perorálním podání matce nebyly u novorozenců hlášeny žádné nežádoucí účinky, s výjimkou jednoho ojedinělého případu u kojence s reverzibilní makulopapulózní vyrážkou na horní části trupu a obličeje.

Bezpečnost a účinnost vysokých dávek doplňků stravy s vitamínem C u kojících matek nebyla hodnocena.

DĚTI

Bezpečnost a účinnost nebyla u dětí mladších 18 let stanovena. U dětí nejsou k dispozici žádné údaje.

POKYNY PRO SPRÁVNÉ PODÁNÍ

Nechte tabletu rozpustit na jazyku

DÁVKOVÁNÍ

- Dospělí: 1 tableta každé 4 hodiny. Nepřekračujte dávku 3 g paracetamolu/den (6 dávek/den).

Dávkovací režim lze stanovit i pro dospělé pacienty s hmotností nižší než 50 kg, pacienty s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater, chronickým alkoholismem nebo chronickou podvýživou (nízké jaterní rezervy glutathionu) a dehydratací, přičemž dávka nesmí překročit 2 g/24 hodin.

DÁVKOVÁNÍ PŘI JATERNÍ NEDOSTATEČNOSTI

Nepřekračujte dávku 2 g/24 hodin (4 tablety po 500 mg).

DÁVKOVÁNÍ PŘI RENÁLNÍ NEDOSTATEČNOSTI

FG 10–50 ml/min: 500 mg/6 hod.

FG < 10 ml: 500 mg/8 h

OPATŘENÍ

- [CHRONICKÝ ALKOHOLISMUS]: Chronická konzumace alkoholu (více než 3–4 nápoje denně) může zesílit jaterní toxicitu paracetamolu. Chroničtí alkoholici by se měli vyvarovat dlouhodobé léčby nebo nadměrných dávek paracetamolu (nemělo by se podávat více než 2 g denně). U pacientů léčených fixními dávkami paracetamolu a kyseliny acetylsalicylové byl pozorován zvýšený výskyt hepatotoxicity a gastrointestinálního krvácení.

- [ANEMIE]: Vzhledem k možnému výskytu krevních poruch, jako je trombocytopenie, leukopenie, agranulocytóza, hemolytická anémie atd., se u pacientů s anémií doporučuje opatrnost a vyhýbání se dlouhodobé léčbě. U těchto pacientů existuje riziko, že se cyanóza nemusí projevit i přes zvýšené hladiny methemoglobinu.

Dlouhodobé léčbě se bude také vyhýbat pacientům se srdečními nebo plicními onemocněními.

- [ANEMIE ZPŮSOBENÁ NEDOSTATEKEM GLUKÓZA-6-FOSFÁTDEHYDROGENÁZY]: byly pozorovány případy hemolýzy.

- U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min by měl být interval mezi dávkami alespoň 8 hodin. U pacientů s těžkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může dojít k akumulaci konjugovaných derivátů paracetamolu. Dlouhodobá léčba vysokými dávkami zvyšuje riziko renální toxicity.

- [ALERGIE NA SALICYLÁTY]: Paracetamol jako analgetikum a antipyretikum je velmi vhodnou alternativou pro pacienty alergické na salicyláty. U některých astmatických pacientů přecitlivělých na kyselinu acetylsalicylovou nebo jiné NSAID však byly pozorovány bronchospastické reakce. Přestože je výskyt zkřížené reaktivity nízký (méně než 5 %), u pacientů alergických na salicyláty léčených paracetamolem se doporučuje klinické sledování.

- [LEDVINOVÉ KAMENY] a ledvinové kameny v anamnéze. Kyselina askorbová může okyselit moč a způsobit srážení krystalů urátů, což by mohlo vyvolat tvorbu ledvinových kamenů. U pacientů s tímto onemocněním je nutná mimořádná opatrnost.

BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ TÝKAJÍCÍ SE POMOCNÝCH LÁTEK

Tento lék obsahuje aspartam jako pomocnou látku. Aspartam obsahuje zdroj fenylalaninu, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií (PKU), což je vzácné genetické onemocnění, při kterém se fenylalanin hromadí, protože ho tělo není schopno správně vylučovat. 10 mg aspartamu odpovídá 5,61 mg fenylalaninu.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

"NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY SOUVISEJÍCÍ S PARACETAMOLEM"

- Poruchy krve: výjimečně poruchy krve, jako je [TROMBOCYTOPENIE], [LEUKOPENIE], [PANCYTOPENIE], [NEUTROPENIE], [AGRANULOCYTÓZA] a [HEMOLYTICKÁ ANEMIE] (u pacientů s deficitem G6PD).

- Dermatologické: [KOŽNÍ VYRAŽKY], [KOPŘIVKA], [ALERGICKÁ KONTAKTNÍ DERMATITIDA], [HOREČKA].

- Endokrinní/metabolické: výjimečně [HYPOGLYKÉMIE], zejména u dětí.

- Hepatobiliární: vzácně, [ŽLOUTENKA], [ZVÝŠENÍ TRANSAMINÁZ], [HEPATOTOXICITA] (spojená s případy předávkování, buď po požití 1 toxické dávky, nebo několika dávek s nadměrným uvolňováním).

- Urogenitální: může způsobit [NEFROPATII], která se následně může vyvinout v selhání ledvin, sterilní [PYURII] (zakalená moč), nežádoucí účinky na ledviny (při vysokých dávkách).

- Kardiovaskulární: vzácně [HYPOTENZE].

"RAMS SOUVISEJÍCÍ S KYSELINOU ASKORBOVOU"

Obvykle nezpůsobuje nežádoucí účinky, s výjimkou obzvláště citlivých jedinců.

- Trávicí. Nejčastějším příznakem je průjem, ačkoli se obvykle vyskytuje při vysokých dávkách, nad 1 g u dospělých a 500 mg u dětí. Tento průjem by mohl být způsoben osmotickými účinky kyseliny askorbové ve střevním lumenu. Byly také hlášeny nevolnost, zvracení, překyselení žaludku, břišní křeče a nadýmání, ale ty se obvykle vyskytují při dávkách vyšších než 1 g.

- Urogenitální systém. Podávání velkého množství vitaminu C je spojováno s tvorbou [LEDVINOVÝCH KAMEŇŮ], ačkoli se tyto objevily pouze u jedinců s anamnézou ledvinových kamenů.

- Hematologické. U pacientů s deficitem glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, zejména u novorozenců, byly popsány případy [HEMOLYTICKÉ ANEMIE].

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY SOUVISEJÍCÍ S POMOCNÝMI LÁTKAMI

Tento lék obsahuje sorbitol. Perorální denní dávky vyšší než 10 g sorbitolu mohou mít mírný projímavý účinek a vést k průjmu.

PŘEDÁVKOVAT

Příznaky: Paracetamol může způsobit velmi závažnou a potenciálně smrtelnou otravu. Toxicita se může začít projevovat již při jednorázových dávkách 6 g u dospělých nebo 100 mg/kg u dětí. Dávky nad 20–25 g jsou potenciálně smrtelné. Chronické dávky nad 4 g/24 h mohou vést k přechodné hepatotoxicitě. Pacienti léčení jinými hepatotoxickými léky, induktory enzymů nebo s chronickým alkoholismem však mohou být náchylnější k jeho toxickým účinkům a k vyvolání toxicity vyžadují nižší dávky.

Hepatotoxicita se může objevit při hladinách Cp paracetamolu nad 120 mcg/ml po 4 hodinách a 30 mcg/ml po 12 hodinách. Hladiny 300 mcg/ml po 4 hodinách po předávkování byly u 90 % pacientů spojeny s hepatotoxicitou.

Předávkování paracetamolem má čtyři charakteristické klinické fáze:

- Fáze I: objevuje se několik hodin po předávkování a trvá až prvních 24 hodin. Projevuje se celkovou malátností, nevolností a zvracením, bolestmi břicha, bledostí, nadměrným pocením a nechutenstvím. Funkce jater a jaterní parametry jsou normální.

- Fáze II: nastává 24–36 hodin po předávkování. Začínají se objevovat příznaky poškození jater, jako je bolest břicha v pravém podžebří a zvýšené hladiny transamináz a bilirubinu a protrombinového času.

- Fáze III: K této fázi dochází 72–96 hodin po předávkování a shoduje se s vrcholem hepatotoxicity. Hladiny transamináz mohou stoupnout na 10 000 U/l nebo více, spolu se zvýšením bilirubinu, glukózy, laktátu a fosfátu a také se zvýšeným protrombinovým časem. Pacient se může projevit encefalopatií a kómatem. Občas byla hlášena také renální tubulární nekróza a postižení myokardu. Úmrtí může být důsledkem fulminantního selhání jater s jaterní nekrózou.

- Fáze IV: nastává 7-8 dní po předávkování. Zotavení pacientů, kteří přežili předchozí fázi.

Riziko těžké otravy paracetamolem závisí na způsobu podání a podmínkách použití. Proto se těžká otrava neočekává v případech předávkování čípky (i když je možná při požití, což je vzácné) ani injekčními formami (vzhledem k jejich použití v nemocnicích pod lékařským dohledem, i když k těžké otravě došlo v důsledku nejasností ohledně dávky paracetamolu nebo objemu injekčního roztoku). Nelze ji však zcela vyloučit.

Léčba: V případě perorálního předávkování, nejlépe do 4 hodin po požití, se provede žaludeční aspirace a výplach žaludku spolu s podáním aktivního uhlí, které snižuje vstřebávání paracetamolu.

N-acetylcystein ​​je specifickým antidotem při předávkování paracetamolem. N-acetylcystein lze podávat perorálně dospělým a parenterálně dospělým i dětem.

- Intravenózní podání: dávka 300 mg/kg podávaná po dobu 20 a 15 minut podle následujícího schématu:

* Dospělí: úvodní dávka 150 mg/kg (ekvivalent 0,75 ml/kg 20% ​​vodného roztoku s pH 6,5) pomalou intravenózní injekcí nebo zředěno ve 200 ml 5% roztoku glukózy po dobu 15 minut.

Dále se 50 mg/kg (0,25 ml/kg 20% ​​vodného roztoku, pH 6,5) zředěného v 500 ml 5% roztoku glukózy jako intravenózní infuze po dobu 4 hodin.

Nakonec se 100 mg/kg (0,50 ml/kg 20% ​​vodného roztoku s pH 6,5) zředí v 1 000 ml 5% glukózového séra jako intravenózní infuze po dobu 16 hodin.

* Děti: bude podáván stejný režim, ačkoli objem infuzních roztoků bude upraven podle věku a hmotnosti dítěte, aby se zabránilo plicní cévní kongesci.

Účinnost parenterální léčby N-acetylcysteinem je maximální při podání do 8 hodin po předávkování a poté postupně klesá, až je neúčinná po 15 hodinách.

Podávání N-acetylcysteinu může být přerušeno, pokud plazmatické hladiny paracetamolu klesnou pod 200 mcg/ml.

- Perorální podání (pouze dospělí): Úvodní dávka 140 mg/kg, poté 17 dávek po 70 mg/kg každé 4 hodiny. Dávka by měla být zředěna ve vodě, cole nebo pomerančové či hroznové šťávě na konečnou koncentraci 5 %, protože má nepříjemnou chuť a může způsobit podráždění nebo sklerotizaci. Pokud je dávka zvracena do 1 hodiny, je třeba ji opakovat.

V případě potřeby bude podáván zředěný ve vodě duodenální sondou.

Pokud se u pacienta objeví příznaky hepatotoxicity, je třeba jaterní funkce sledovat každých 24 hodin.