DZIAŁANIE I MECHANIZM

Nieopioidowy lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy, w połączeniu z witaminą C. Paracetamol blokuje obwodowo impulsy bólowe poprzez odwracalne hamowanie cyklooksygenazy, enzymu biorącego udział w syntezie prostaglandyn. Jego działanie przeciwgorączkowe wynika z hamowania prostaglandyn w ośrodku termoregulacji zlokalizowanym w podwzgórzu. Wykazuje słabe działanie przeciwzapalne w niektórych schorzeniach innych niż reumatyczne. W innych przypadkach nie oczekuje się działania przeciwzapalnego. W tej samej dawce, działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe paracetamolu jest podobne do działania kwasu acetylosalicylowego (aspiryny).

OSTRZEŻENIA SPECJALNE

- Podczas długotrwałego leczenia zaleca się okresowe monitorowanie czynności wątroby oraz wykonywanie morfologii krwi. - Mimo że paracetamol nie zmniejsza znacząco stanu zapalnego, zaobserwowano bardzo pozytywne efekty w przypadku chorób zwyrodnieniowych stawów kolanowych, prawdopodobnie ze względu na jego działanie przeciwbólowe. - Pokarm opóźnia wchłanianie paracetamolu.

PORADY DLA PACJENTA

- Wysokie dawki paracetamolu lub długotrwałe leczenie bez nadzoru lekarza mogą spowodować uszkodzenie wątroby, szczególnie u pacjentów regularnie spożywających napoje alkoholowe. - Nie należy stosować tego leku dłużej niż 10 kolejnych dni bez nadzoru lekarza. Długotrwałe leczenie lub wysokie dawki należy stosować pod nadzorem lekarza. - Nie należy przekraczać zalecanej dawki dobowej (maksymalnie 4 g/dobę; 2 g/dobę u osób uzależnionych od alkoholu). - Nie należy stosować paracetamolu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) bez konsultacji z lekarzem. - Fenacetyna (metabolit paracetamolu) może powodować ciemnienie moczu.

PRZECIWWSKAZANIA

- [ALERGIA NA PARACETAMOL].

- [CHOROBA WĄTROBY] (z niewydolnością wątroby lub bez), wirusowe [ZAPALENIE WĄTROBY]: zwiększa ryzyko hepatotoksyczności.

CIĄŻA

- Paracetamol: na wszystkich etapach ciąży ogólnie przyjmuje się stosowanie krótkotrwałych dawek terapeutycznych doustnych.

- Kwas askorbinowy: dopuszczalne jest stosowanie w małych dawkach (ostrożnie przy dużych dawkach).

FARMAKOKINETYKA

* Droga doustna:

- Wchłanianie: szybkie i całkowite po podaniu doustnym, biodostępność 75-85%. Po podaniu dawki 1000 mg, Cmax na poziomie 7,7-17,6 mcg/ml osiągane jest po 0,5-2 h. Wykazuje znaczący, wysycający efekt pierwszego przejścia już od dawek 2 g.

Wpływ pożywienia: Pokarm może zmniejszyć szybkość wchłaniania paracetamolu, choć nie zmienia znacząco ilości wchłanianego leku.

- Dystrybucja: Po wchłonięciu ogólnoustrojowym jest szeroko dystrybuowany do większości tkanek, osiągając stężenia zbliżone do stężeń w osoczu. Objętość dystrybucji (Vd) wynosi około 1 l/kg. Ma tendencję do kumulacji, szczególnie w wątrobie i rdzeniu nerkowym. Dystrybucja jest umiarkowanie szybka, z okresem półtrwania w osoczu (t1/2) wynoszącym 1-3 godziny, który może być jeszcze krótszy u młodzieży. Wykazuje niskie wiązanie z białkami osocza, około 10%, które może osiągnąć 20-40% u pacjentów z ostrym przedawkowaniem. Jest w stanie przenikać przez łożysko i barierę krew-mózg, a stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) po infuzji dożylnej wynoszą 1,5 µg/ml.

- Metabolizm: ulega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu (90-95%) poprzez reakcje sprzęgania, głównie z kwasem glukuronowym i siarczanem.

Szlaki metaboliczne ulegają wysyceniu w wysokich dawkach, zwłaszcza siarczanowanie, co prowadzi do metabolizmu poprzez alternatywne szlaki z udziałem cytochromu P450 (CYP2E1). Szlaki te generują hepatotoksyczne metabolity, takie jak N-acetylo-P-benzochinoimina (NAPBI), która zużywa glutation podczas eliminacji. NAPBI jest następnie metabolizowany do cysteiny i kwasu merkapturowego.

Zdolność do indukcji/hamowania enzymów: nie wydaje się mieć znaczącego wpływu.

- Eliminacja: metabolizm i późniejsze wydalanie z moczem, głównie w postaci sprzężonych glukuronidów (60-70%), a w mniejszym stopniu w postaci sprzężonych siarczanów (20-30%) i cysteiny (3%). Niewielkie ilości występują w postaci niezmienionej w moczu (<3%). Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 1,5-3 godziny. Niewielka ilość jest wydalana z żółcią (2,6%).

Farmakokinetyka w sytuacjach szczególnych:

- Dzieci: u noworodków t1/2 może być nieco dłuższy (4-11 godz.), natomiast u starszych dzieci jest on zbliżony do t1/2 u dorosłych (około 1,5-4,2 godz.).

- U osób starszych: może wystąpić nieznacznie dłuższy t1/2.

- Niewydolność nerek: eliminacja może być zmniejszona u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ClCr < 10 ml/min).

Częściowo można go usunąć za pomocą hemodializy, hemoperfuzji i dializy otrzewnowej.

- Niewydolność wątroby: może wystąpić nieznacznie dłuższy t1/2, chociaż zdolność do koniugacji nie ulega zmianie.

WSKAZANIA

- [BÓL] o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. - [GORĄCZKA]. Alternatywa dla kwasu acetylosalicylowego w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy, leczeniu doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi oraz w alergii na salicylany.

INTERAKCJE

Paracetamol jest metabolizowany w wątrobie, wytwarzając hepatotoksyczne metabolity, dlatego może wchodzić w interakcje z lekami o tych samych szlakach metabolicznych. Dane kliniczne dotyczące interakcji na tym poziomie istnieją w przypadku następujących leków:

- Doustne leki przeciwzakrzepowe (acenokumarol, warfaryna): możliwe nasilenie działania przeciwzakrzepowego, o pozornie niewielkim znaczeniu klinicznym; są one uważane za alternatywę terapeutyczną dla salicylanów w przypadku stosowania terapii przeciwzakrzepowej. Należy jednak stosować jak najniższą dawkę i jak najkrótszy czas trwania leczenia, z okresowym monitorowaniem INR.

- Alkohol etylowy: nasilenie toksyczności paracetamolu, ze względu na możliwą indukcję wytwarzania przez wątrobę produktów hepatotoksycznych, będących pochodnymi paracetamolu.

- Leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, fenobarbital, metylofenobarbital, prymidon): zmniejszona biodostępność paracetamolu, a także nasilenie hepatotoksyczności w przypadku przedawkowania, ze względu na indukcję metabolizmu wątrobowego.

- Busulfan: Ponieważ paracetamol może zmniejszać dostępność glutationu, klirens busulfanu może być zmniejszony, a jego stężenie w organizmie zwiększone. Zaleca się minimalizowanie lub unikanie podawania paracetamolu przed (<72 godziny) lub w trakcie leczenia busulfanem.

- Estrogeny: zmniejszenie stężenia paracetamolu w osoczu, z możliwym zahamowaniem jego działania, ze względu na możliwą indukcję jego metabolizmu.

- Eksenatyd: Wchłanianie paracetamolu może być zmniejszone przez eksenatyd, ponieważ spowalnia on opróżnianie żołądka. Tej interakcji można uniknąć, podając lek przeciwbólowy na godzinę przed eksenatydem.

- Izoniazyd: zmniejszony klirens paracetamolu, z możliwym wzmocnieniem jego działania i/lub toksyczności, z powodu zahamowania jego metabolizmu wątrobowego.

- Lamotrygina: zmniejszenie pola pod krzywą (20%) i okresu półtrwania (15%) lamotryginy, z możliwym zahamowaniem jej działania, ze względu na możliwą indukcję jej metabolizmu wątrobowego.

- Propranolol: zwiększone stężenie paracetamolu w osoczu, ze względu na możliwe zahamowanie jego metabolizmu wątrobowego.

- Ryfampicyna: zwiększony klirens paracetamolu ze względu na możliwą indukcję jego metabolizmu wątrobowego.

Ponadto istnieją dane kliniczne dotyczące interakcji z innymi mechanizmami:

- Leki antycholinergiczne (glikopironium, propantelina): zmniejszone wchłanianie paracetamolu, z możliwym zahamowaniem jego działania, ze względu na zmniejszoną szybkość opróżniania żołądka.

- Żywice jonowymienne (cholestyramina): zmniejszone wchłanianie paracetamolu, z możliwym zahamowaniem jego działania, ze względu na wiązanie się paracetamolu w jelicie.

- Leki predysponujące do kamicy nerkowej (acetazolamid, sole wapnia, sakwinawir, topiramat, triamteren). Jednoczesne stosowanie może prowadzić do częstszego występowania kamicy nerkowej. Należy unikać takiego połączenia.

LAKTACJA

Paracetamol przenika do mleka kobiecego w niewielkich stężeniach. Nie odnotowano żadnych działań niepożądanych u noworodków po podaniu go matce doustnie, z wyjątkiem jednego, odosobnionego przypadku niemowlęcia z odwracalną wysypką plamisto-grudkową na górnej części tułowia i twarzy.

Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dużych dawek suplementów witaminy C u matek karmiących piersią.

DZIECI

Nie wykazano bezpieczeństwa ani skuteczności leku u dzieci poniżej 18. roku życia. Brak danych dotyczących stosowania u dzieci.

WYTYCZNE DOTYCZĄCE PRAWIDŁOWEGO PODAWANIA

Pozostawić tabletkę do rozpuszczenia na języku.

DAWKOWANIE

- Dorośli: 1 tabletka co 4 godziny. Nie przekraczać dawki 3 g paracetamolu na dobę (6 dawek na dobę).

Schemat dawkowania można również ustalić dla pacjentów dorosłych o masie ciała poniżej 50 kg, pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby, przewlekłym alkoholizmem lub przewlekłym niedożywieniem (niskie rezerwy glutationu w wątrobie) i odwodnieniem, nie przekraczając dawki 2 g/24 godziny.

DAWKOWANIE W NIEWYDOLNOŚCI WĄTROBY

Nie przekraczać dawki 2 g/24 godziny (4 tabletki po 500 mg)

DAWKOWANIE W NIEWYDOLNOŚCI NEREK

FG 10-50 ml/min: 500 mg/6 godz.

FG < 10 ml: 500 mg/8 godz.

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

- [CHRONICZNY ALKOHOLIZM]: Przewlekłe spożywanie alkoholu (ponad 3-4 drinki dziennie) może nasilać toksyczne działanie paracetamolu na wątrobę. Osoby uzależnione od alkoholu powinny unikać długotrwałego leczenia lub stosowania nadmiernych dawek paracetamolu (nie należy podawać więcej niż 2 g dziennie). U pacjentów leczonych stałymi dawkami paracetamolu i kwasu acetylosalicylowego obserwowano zwiększoną częstość występowania hepatotoksyczności i krwawień z przewodu pokarmowego.

- [ANEMIA]: Ze względu na możliwość wystąpienia zaburzeń krwi, takich jak trombocytopenia, leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna itp., zaleca się ostrożność u pacjentów z anemią i unikanie długotrwałego leczenia. U tych pacjentów istnieje ryzyko, że sinica może nie ujawnić się pomimo podwyższonego poziomu methemoglobiny.

Długotrwałego leczenia należy unikać również u pacjentów z chorobami serca i płuc.

- [ANEMIA SPOWODOWANA NIEDOBOREM DEHYDROGENAZY GLUKOZO-6-FOSFORANOWEJ]: obserwowano przypadki hemolizy.

- W przypadku ciężkiej niewydolności nerek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min, odstęp między dawkami powinien wynosić co najmniej 8 godzin. U pacjentów z ciężką lub umiarkowaną niewydolnością nerek może wystąpić kumulacja sprzężonych pochodnych paracetamolu. Długotrwałe leczenie dużymi dawkami zwiększa ryzyko toksyczności dla nerek.

- [ALERGIA SALICYLANÓW]: Paracetamol, jako środek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy, stanowi bardzo dobrą alternatywę dla pacjentów z alergią na salicylany. Jednakże u niektórych pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy lub inne NLPZ obserwowano reakcje bronchospastyczne. Chociaż częstość występowania reakcji krzyżowych jest niska (poniżej 5%), zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów z alergią na salicylany leczonych paracetamolem.

- [KAMIENIE NERKOWE] i kamica nerkowa w wywiadzie. Kwas askorbinowy może zakwaszać mocz i powodować wytrącanie się kryształów moczanu, co może prowadzić do tworzenia się kamieni nerkowych. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z tą chorobą.

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Ten lek zawiera aspartam jako substancję pomocniczą. Aspartam jest źródłem fenyloalaniny, która może być szkodliwa dla osób z fenyloketonurią (PKU), rzadką chorobą genetyczną, w której fenyloalanina kumuluje się, ponieważ organizm nie jest w stanie jej prawidłowo wydalić. 10 mg aspartamu odpowiada 5,61 mg fenyloalaniny.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

„Działania niepożądane związane ze stosowaniem paracetamolu”

- Zaburzenia krwi: wyjątkowo zaburzenia krwi, takie jak [TROMBocytopenia], [LEUKOPENIA], [PANCYTOPENIA], [NEUTROPENIA], [AGRANULOCYTOZA] i [NIEDOWOLNOŚĆ HEMOLITYCZNA] (u pacjentów z niedoborem G6PD).

- Dermatologiczne: [WYSYPKI SKÓRNE], [POKRZYWKA], [ALERGICZNE KONTAKTOWE ZAPALENIE WYRÓWNY], [GORĄCZKA].

- Endokrynologiczne/metaboliczne: wyjątkowo [HIPOGLIKEMIA], zwłaszcza u dzieci.

- Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: rzadko, [ŻÓŁTACZKA], [ZWIĘKSZENIE STĘŻENIA TRANSAMINAZ], [HEPATOTOKSYCZNOŚĆ] (związane z przypadkami przedawkowania, w wyniku przyjęcia jednej dawki toksycznej lub kilku dawek nadmiernych).

- Układ moczowo-płciowy: może powodować [NEFROPATIĘ], która z kolei może prowadzić do niewydolności nerek, jałowego [ROPOMOCZU] (mętny mocz), niekorzystne skutki dla nerek (przy dużych dawkach).

- Układ sercowo-naczyniowy: rzadko, [HIPOTENCJA].

„RAMS ZWIĄZANE Z KWASEM ASKORBINOWYM”

Zazwyczaj nie powoduje reakcji niepożądanych, z wyjątkiem osób szczególnie wrażliwych.

- Układ pokarmowy. Najczęstszym objawem jest biegunka, choć zazwyczaj występuje ona przy dużych dawkach, powyżej 1 g u dorosłych i 500 mg u dzieci. Biegunka ta może być spowodowana działaniem osmotycznym kwasu askorbinowego w świetle jelita. Zgłaszano również nudności, wymioty, nadkwaśność żołądka, skurcze brzucha i wzdęcia, ale występują one zazwyczaj przy dawkach powyżej 1 g.

- Układ moczowo-płciowy. Podawanie dużych ilości witaminy C wiąże się z powstawaniem [KAMIENI NERKOWYCH], chociaż występowały one tylko u osób z historią kamieni nerkowych.

- Hematologiczne. Opisano przypadki [NIEDOMINACJI HEMOLITYCZNEJ] u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, zwłaszcza u noworodków.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ZWIĄZANE Z SUBSTANCJAMI POMOCNICZYMI

Ten lek zawiera sorbitol. Dawki dobowe powyżej 10 g sorbitolu przyjmowane doustnie mogą mieć łagodne działanie przeczyszczające i prowadzić do biegunki.

PRZEDAWKOWAĆ

Objawy: Paracetamol może powodować bardzo poważne i potencjalnie śmiertelne zatrucie. Toksyczność może wystąpić już po podaniu pojedynczej dawki 6 g u dorosłych lub 100 mg/kg u dzieci. Dawki powyżej 20–25 g są potencjalnie śmiertelne. Długotrwałe stosowanie dawek powyżej 4 g/24 h może prowadzić do przejściowej hepatotoksyczności. Jednak pacjenci leczeni innymi lekami hepatotoksycznymi, induktorami enzymów lub z przewlekłym alkoholizmem mogą być bardziej podatni na jego toksyczne działanie, wymagając niższych dawek, aby wywołać toksyczność.

Hepatotoksyczność może wystąpić, gdy stężenie Cp paracetamolu przekracza 120 mcg/ml po 4 godzinach i 30 mcg/ml po 12 godzinach. Stężenie 300 mcg/ml po 4 godzinach od przedawkowania wiązało się z hepatotoksycznością u 90% pacjentów.

Przedawkowanie paracetamolu przebiega w czterech charakterystycznych stadiach klinicznych:

- Faza I: pojawia się kilka godzin po przedawkowaniu i trwa do pierwszych 24 godzin. Objawia się ogólnym złym samopoczuciem, nudnościami i wymiotami, bólem brzucha, bladością, nadmierną potliwością i anoreksją. Czynność wątroby i parametry wątrobowe są prawidłowe.

- Faza II: występuje po 24-36 godzinach od przedawkowania. Zaczynają pojawiać się objawy uszkodzenia wątroby, takie jak ból brzucha w prawym podżebrzu oraz podwyższony poziom transaminaz i bilirubiny oraz wydłużenie czasu protrombinowego.

- Faza III: Występuje 72–96 godzin po przedawkowaniu i zbiega się ze szczytem hepatotoksyczności. Aktywność aminotransferaz może wzrosnąć do 10 000 U/l lub więcej, wraz ze wzrostem stężenia bilirubiny, glukozy, mleczanów i fosforanów, a także wydłużeniem czasu protrombinowego. U pacjenta może wystąpić encefalopatia i śpiączka. Sporadycznie zgłaszano również martwicę kanalików nerkowych i zajęcie mięśnia sercowego. Zgon może nastąpić w wyniku piorunującej niewydolności wątroby z martwicą wątroby.

- Faza IV: występuje po 7-8 dniach od przedawkowania. Wyzdrowienie następuje u pacjentów, którzy przeżyli poprzedni etap.

Ryzyko ciężkiego zatrucia paracetamolem zależy od drogi podania i warunków stosowania. Dlatego nie oczekuje się ciężkiego zatrucia w przypadku przedawkowania czopków (choć jest to możliwe w przypadku połknięcia, co zdarza się rzadko) ani w przypadku form iniekcyjnych (ze względu na ich stosowanie w szpitalach pod nadzorem lekarza, mimo że ciężkie zatrucia wystąpiły z powodu pomyłki co do dawki paracetamolu lub objętości roztworu do iniekcji). Nie można go jednak całkowicie wykluczyć.

Leczenie: W przypadku przedawkowania doustnego, najlepiej w ciągu 4 godzin od połknięcia, należy wykonać aspirację treści żołądkowej i płukanie żołądka, a także podać węgiel aktywowany, co zmniejszy wchłanianie paracetamolu.

N-acetylocysteina jest swoistą odtrutką na przedawkowanie paracetamolu. N-acetylocysteinę można podawać doustnie u dorosłych oraz pozajelitowo u dorosłych i dzieci.

- Droga dożylna: dawka podawana wynosi 300 mg/kg w ciągu 20 i 15 minut, zgodnie z poniższym schematem:

* Dorośli: początkowo 150 mg/kg (co odpowiada 0,75 ml/kg 20% ​​roztworu wodnego o pH 6,5) w powolnym wstrzyknięciu dożylnym lub rozcieńczeniu w 200 ml 5% roztworu glukozy, w ciągu 15 minut.

Następnie 50 mg/kg (0,25 ml/kg 20% ​​roztworu wodnego, pH 6,5) rozcieńczono w 500 ml 5% roztworu glukozy, podając wlew dożylny przez 4 godziny.

Na koniec podano 100 mg/kg (0,50 ml/kg 20% ​​roztworu wodnego o pH 6,5) rozcieńczonego w 1000 ml 5% roztworu glukozy w surowicy w postaci wlewu dożylnego przez 16 godzin.

* Dzieci: stosowany będzie ten sam schemat leczenia, jednak objętość wlewu będzie dostosowana do wieku i masy ciała dziecka, aby uniknąć zatoru w naczyniach płucnych.

Skuteczność leczenia pozajelitowego N-acetylcysteiną jest największa, gdy zostanie podana w ciągu 8 godzin od przedawkowania, po czym stopniowo maleje, aż do momentu, gdy po 15 godzinach przestaje być skuteczna.

Podawanie N-acetylocysteiny można przerwać, gdy stężenie paracetamolu w osoczu spadnie poniżej 200 mcg/ml.

- Podanie doustne (tylko dorośli): Początkowo 140 mg/kg, a następnie 17 dawek po 70 mg/kg co 4 godziny. Dawkę należy rozcieńczyć w wodzie, coli, soku pomarańczowym lub winogronowym do stężenia końcowego 5%, ponieważ ma nieprzyjemny smak i może powodować podrażnienie lub stwardnienie. Jeśli dawka zostanie zwymiotowana w ciągu 1 godziny, należy ją powtórzyć.

W razie konieczności lek będzie podawany w postaci rozcieńczonej w wodzie przez rurkę dwunastniczą.

Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy hepatotoksyczności, czynność wątroby należy monitorować co 24 godziny.