VERKAN OCH MEKANISM

Ett icke-opioid smärtstillande och febernedsättande medel i kombination med vitamin C. Paracetamol blockerar perifert smärtimpulser genom reversibel hämning av cyklooxygenas, ett enzym involverat i prostaglandinsyntesen. Dess febernedsättande effekt beror på hämningen av prostaglandiner vid det termoreglerande centret i hypotalamus. Det har visat svaga antiinflammatoriska egenskaper vid vissa icke-reumatiska tillstånd. Under andra omständigheter förväntas ingen antiinflammatorisk effekt. Vid samma dos liknar paracetamols smärtstillande och febernedsättande effekt den hos acetylsalicylsyra (aspirin).

SÄRSKILDA VARNINGAR

- Vid långvarig behandling rekommenderas regelbunden övervakning av leverfunktionen och fullständiga blodstatus. - Även om det inte signifikant minskar inflammation har mycket positiva effekter observerats vid artritiska knätillstånd, troligen på grund av dess smärtstillande effekt. - Mat fördröjer absorptionen av paracetamol.

PATIENTRÅDGIVNING

- Höga doser paracetamol eller långvarig behandling utan medicinsk övervakning kan orsaka leverskador, särskilt hos patienter som regelbundet konsumerar alkoholhaltiga drycker. - Använd inte detta läkemedel i mer än 10 dagar i följd utan medicinsk övervakning. Långvarig behandling eller höga doser bör tas under läkares överinseende. - Överskrid inte den rekommenderade dagliga dosen (maximalt 4 g/dag; 2 g/dag för alkoholister). - Använd inte paracetamol tillsammans med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) utan läkares inrådan. - Fenacetin (en metabolit av paracetamol) kan göra urinen mörkare.

KONTRAINDIKATIONER

- [PARACETAMOLALLERGI].

- [HEPATOPATI] (med eller utan leversvikt), viral [HEPATIT]: ökar risken för levertoxicitet.

GRAVIDITET

- Paracetamol: användning av kortvariga terapeutiska orala doser är generellt accepterat under alla skeden av graviditeten.

- Askorbinsyra: acceptabel användning vid låga doser (försiktighet vid höga doser).

FARMAKOKINETIK

* Oral administrering:

- Absorption: snabb och fullständig efter oral administrering, med en biotillgänglighet på 75–85 %. Efter en dos på 1000 mg uppnås ett Cmax på 7,7–17,6 mcg/ml efter 0,5–2 timmar. Den uppvisar en signifikant mättnadsbar förstapassageeffekt från doser på 2 g.

Effekt av mat: Mat kan minska absorptionshastigheten av paracetamol, även om den inte väsentligt förändrar den absorberade mängden.

- Distribution: Efter systemisk absorption distribueras det i stor utsträckning i de flesta vävnader och når koncentrationer som liknar de i plasma. Dess distributionsvolym (Vd) är cirka 1 L/kg. Det tenderar att ackumuleras särskilt i levern och njurmärgen. Distributionen är måttligt snabb, med en plasmahalveringstid (t1/2) på 1-3 timmar, vilket kan vara ännu snabbare hos ungdomar. Det uppvisar låg plasmaproteinbindning, cirka 10 %, vilket kan nå 20-40 % hos patienter med akut överdosering. Det kan passera placentan och blod-hjärnbarriären, med cerebrospinalvätska (CSF)-koncentrationer på 1,5 mcg/ml detekterade efter intravenös infusion.

- Metabolism: genomgår intensiv levermetabolism (90-95 %) genom konjugeringsreaktioner, främst med glukuronsyra och sulfat.

Metabolismvägarna är mättningsbara vid höga doser, särskilt sulfatering, vilket leder till metabolism via alternativa vägar som involverar cytokrom P450 (CYP2E1). Dessa vägar genererar hepatotoxiska metaboliter såsom N-acetyl-P-bensokinonimin (NAPBI), som förbrukar glutation under sin eliminering. NAPBI metaboliseras därefter till cystein och merkaptursyra.

Enzyminducerande/hämmande förmåga: verkar inte ha signifikanta effekter.

- Eliminering: metabolism och efterföljande eliminering i urin, främst som glukuronidkonjugat (60–70 %), och i mindre utsträckning som sulfatkonjugat (20–30 %) och cysteinkonjugat (3 %). Små mängder återfinns oförändrade i urin (<3 %). Dess eliminationshalveringstid är 1,5–3 timmar. En liten mängd utsöndras i galla (2,6 %).

Farmakokinetik i speciella situationer:

- Barn: nyfödda kan ha en något längre t1/2 (4–11 timmar), medan den hos äldre barn är liknande den hos vuxna (cirka 1,5–4,2 timmar).

- Äldre: kan uppvisa en något längre t1/2.

- Njursvikt: eliminationen kan vara reducerad hos patienter med njursvikt i slutstadiet (ClCr < 10 ml/min).

Det avlägsnas delvis genom hemodialys, hemoperfusion och peritonealdialys.

- Leversvikt: kan uppvisa en något längre t1/2, även om konjugeringskapaciteten inte förändras.

INDIKATIONER

- [SMÄRTA] av mild eller måttlig intensitet. - [FEBER]. Alternativ till acetylsalicylsyra vid magsår, behandling med orala antikoagulantia och vid salicylatallergi.

INTERAKTIONER

Paracetamol metaboliseras i levern och producerar hepatotoxiska metaboliter och kan därför interagera med läkemedel som använder samma metaboliska vägar. Kliniska data om interaktioner på denna nivå finns med följande läkemedel:

- Orala antikoagulantia (acenokumarol, warfarin): möjlig förstärkning av den antikoagulerande effekten, med till synes liten klinisk relevans; de anses vara ett terapeutiskt alternativ till salicylater när antikoagulantia redan används. Dosen och behandlingstiden bör dock vara så låga som möjligt, med regelbunden INR-övervakning.

- Etylalkohol: potentiering av paracetamoltoxicitet på grund av möjlig induktion av leverproduktion av hepatotoxiska produkter härledda från paracetamol.

- Antikonvulsiva medel (fenytoin, fenobarbital, metylfenobarbital, primidon): minskad biotillgänglighet av paracetamol samt potentiering av levertoxicitet vid överdosering, på grund av induktion av levermetabolism.

- Busulfan: Eftersom paracetamol kan minska tillgängligt glutation kan busulfanclearance minska och dess kroppsnivåer öka. Det rekommenderas att minimera eller undvika paracetamoladministrering före (< 72 timmar) eller under busulfanbehandling.

- Östrogener: minskade plasmanivåer av paracetamol, med möjlig hämning av dess effekt, på grund av möjlig induktion av dess metabolism.

- Exenatid: Absorptionen av paracetamol kan minskas av exenatid, eftersom det saktar ner magtömningen. Denna interaktion kan undvikas om smärtstillande medel administreras 1 timme före exenatid.

- Isoniazid: minskad clearance av paracetamol, med möjlig potentiering av dess verkan och/eller toxicitet, på grund av hämning av dess levermetabolism.

- Lamotrigin: minskning av arean under kurvan (20 %) och halveringstiden (15 %) för lamotrigin, med möjlig hämning av dess effekt, på grund av möjlig induktion av dess levermetabolism.

- Propranolol: ökade plasmanivåer av paracetamol på grund av möjlig hämning av dess levermetabolism.

- Rifampicin: ökad clearance av paracetamol på grund av möjlig induktion av dess levermetabolism.

Dessutom finns kliniska data om interaktioner med andra mekanismer:

- Antikolinergika (glykopyrronium, propantelin): minskad absorption av paracetamol, med möjlig hämning av dess effekt, på grund av minskad hastighet av magtömningen.

- Jonbytarhartser (kolestyramin): minskad absorption av paracetamol, med möjlig hämning av dess effekt, på grund av att paracetamol binder i tarmen.

- Läkemedel som predisponerar för nefrolitiasis (acetazolamid, kalciumsalter, saquinavir, topiramat, triamteren). Samtidig administrering kan leda till en högre incidens av nefrolitiasis. Denna kombination bör undvikas.

LAKTATION

Paracetamol utsöndras i bröstmjölk i låga koncentrationer. Inga biverkningar har rapporterats hos nyfödda efter oral administrering till modern, förutom ett isolerat fall av ett spädbarn med reversibelt makulopapulärt utslag på övre delen av bålen och ansiktet.

Säkerheten och effekten av högdoserade C-vitamintillskott hos ammande mödrar har inte utvärderats.

BARN

Säkerhet och effekt har inte fastställts för barn under 18 år. Inga data finns tillgängliga för barn.

RIKTLINJER FÖR KORREKT ADMINISTRATION

Låt tabletten lösas upp på tungan

DOSERING

- Vuxna: 1 tablett var fjärde timme. Överskrid inte 3 g paracetamol/dag (6 doser/dag)

En doseringsregim kan också fastställas för vuxna patienter som väger mindre än 50 kg, patienter med mild eller måttlig leverfunktionsnedsättning, kronisk alkoholism eller kronisk undernäring (låga leverreserver av glutation) och uttorkning, som inte får överstiga 2 g/24 timmar.

DOSERING VID LEVERINSUFFICENS

Överskrid inte 2 g/24 timmar (4 tabletter à 500 mg)

DOSERING VID NJURINSUFFICENS

FG 10–50 ml/min: 500 mg/6 timmar

FG < 10 ml: 500 mg/8 timmar

FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER

- [KRONISK ALKOHOLISM]: Kronisk alkoholkonsumtion (mer än 3–4 drinkar/dag) kan förstärka paracetamols levertoxicitet. Kroniska alkoholmissbrukare bör undvika långvarig behandling eller höga doser paracetamol (högst 2 g/dag bör administreras). En ökad incidens av levertoxicitet och gastrointestinal blödning har observerats hos patienter som behandlas med fasta doser av paracetamol plus acetylsalicylsyra.

[ANEMI]: På grund av risken för blodsjukdomar såsom trombocytopeni, leukopeni, agranulocytos, hemolytisk anemi etc. rekommenderas försiktighet hos patienter med anemi och långvarig behandling bör undvikas. Hos dessa patienter finns det en risk att cyanos inte manifesterar sig trots förhöjda methemoglobinnivåer.

Långvariga behandlingar kommer också att undvikas hos patienter med hjärt- eller lungsjukdomar.

- [ANEMI PÅ GRUND AV BRIST PÅ GLUKOS-6-FOSFATDEHYDROGENAS]: fall av hemolys har observerats.

- Vid svårt nedsatt njurfunktion med kreatininclearance mindre än 10 ml/min bör intervallet mellan doserna vara minst 8 timmar. Hos patienter med svårt eller måttligt nedsatt njurfunktion kan ackumulering av konjugerade paracetamolderivat förekomma. Långvarig behandling med höga doser ökar risken för njurtoxicitet.

- [SALICYLATALLERGI]: Paracetamol, som smärtstillande och febernedsättande medel, är ett mycket bra alternativ för patienter som är allergiska mot salicylater. Bronkospastiska reaktioner har dock observerats hos vissa astmapatienter som är överkänsliga mot acetylsalicylsyra eller andra NSAID-läkemedel. Även om incidensen av korsreaktivitet är låg (mindre än 5 %), rekommenderas klinisk övervakning hos patienter som är allergiska mot salicylater och behandlas med paracetamol.

- [NJURSTEN] och tidigare njursten. Askorbinsyra kan försura urinen och orsaka utfällning av uratkristaller, vilket kan utlösa bildandet av njursten. Extrem försiktighet bör iakttas hos patienter med detta tillstånd.

FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER GÄLLANDE HJÄLPÄMNEN

Detta läkemedel innehåller aspartam som hjälpämne. Aspartam innehåller en källa till fenylalanin, vilket kan vara skadligt för personer med fenylketonuri (PKU), en sällsynt genetisk sjukdom där fenylalanin ansamlas eftersom kroppen inte kan eliminera det ordentligt. 10 mg aspartam motsvarar 5,61 mg fenylalanin.

BIVERKNINGAR

"Biverkningar relaterade till paracetamol"

- Blodsjukdomar: i undantagsfall blodsjukdomar, såsom [TROMBOCYTOPENI], [LEUKOPENI], [PANCYTOPENI], [NEUTROPENI], [AGRANULOCYTOS] och [HEMOLYTISK ANEMI] (hos patienter med G6PD-brist).

- Dermatologiska: [HUDUTSLAG], [URTIKARI], [ALLERGISK KONTAKTERMATIT], [FEBER].

- Endokrina/Metabola: i sällsynta fall [HYPOGLYKEMI], särskilt hos barn.

- Lever och gallvägar: sällan, [GULSOT], [ÖKAD TRANSAMINASER], [HEPATOTOXICITET] (i samband med fall av överdosering, antingen från intag av 1 toxisk dos eller flera doser av alltför höga doser).

- Urogenital: kan orsaka [NEFROPATI] vilket i sin tur kan utvecklas till ett tillstånd av njursvikt, steril [PYURI] (grumlig urin), negativa njureffekter (vid höga doser).

- Kardiovaskulära: sällan, [HYPOTENSION].

"RAMAR RELATERADE TILL ASKORBINSYRA"

Det orsakar vanligtvis inte biverkningar, förutom hos särskilt känsliga individer.

- Matsmältningsbesvär. Det vanligaste symtomet är diarré, även om det vanligtvis uppstår vid höga doser, över 1 g för vuxna och 500 mg för barn. Denna diarré kan bero på askorbinsyrans osmotiska effekter i tarmlumen. Illamående, kräkningar, överdriven magsyraaciditet, magkramper och gaser har också rapporterats, men dessa uppstår vanligtvis vid doser högre än 1 g.

- Urinvägarna. Administrering av stora mängder C-vitamin har associerats med produktion av [NJURSTEN], även om dessa endast har förekommit hos individer med en historia av njursten.

- Hematologisk. Fall av [HEMOLYTISK ANEMI] har beskrivits hos patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist, särskilt hos nyfödda.

BIVERKNINGAR RELATERADE TILL HJÄLPÄMNEN

Detta läkemedel innehåller sorbitol. Dagliga doser över 10 g sorbitol som tas oralt kan ha en mild laxerande effekt och leda till diarré.

ÖVERDOS

Symtom: Paracetamol kan orsaka mycket allvarlig och potentiellt dödlig förgiftning. Toxicitet kan börja upplevas från enstaka doser på 6 g till vuxna eller 100 mg/kg till barn. Doser över 20–25 g är potentiellt dödliga. Kroniska doser över 4 g/24 timmar kan leda till övergående hepatotoxicitet. Patienter som behandlas med andra hepatotoxiska läkemedel, enzyminducerare eller med kronisk alkoholism kan dock vara mer mottagliga för dess toxiska effekter och kräva lägre doser för att producera toxicitet.

Levertoxicitet kan uppstå vid paracetamol Cp-nivåer över 120 mcg/ml efter 4 timmar och 30 mcg/ml efter 12 timmar. Nivåer på 300 mcg/ml vid 4 timmars överdosering har associerats med levertoxicitet hos 90 % av patienterna.

Paracetamolöverdosering följer fyra karakteristiska kliniska stadier:

- Fas I: uppträder några timmar efter överdosering och varar upp till de första 24 timmarna. Den visar sig med allmän sjukdomskänsla, illamående och kräkningar, buksmärtor, blekhet, överdriven svettning och anorexi. Leverfunktion och leverparametrar är normala.

- Fas II: inträffar 24–36 timmar efter överdosering. Symtom på leverskada börjar uppträda, såsom buksmärtor i höger hypokondrium och ökade nivåer av transaminaser och bilirubin, samt protrombintid.

- Fas III: Detta inträffar 72–96 timmar efter överdosering och sammanfaller med toppen av hepatotoxiciteten. Transaminasnivåerna kan stiga till 10 000 U/L eller högre, tillsammans med ökningar av bilirubin, glukos, laktat och fosfat, samt en förhöjd protrombintid. Patienten kan uppvisa encefalopati och koma. Renal tubulär nekros och myokardpåverkan har också rapporterats ibland. Dödsfall kan bero på fulminant leversvikt med levernekros.

- Fas IV: inträffar 7–8 dagar efter överdosen. Tillfrisknande för de patienter som har överlevt det föregående stadiet.

Risken för allvarlig paracetamolförgiftning beror på administreringsväg och användningsförhållanden. Därför förväntas inte allvarlig förgiftning vid överdosering med suppositorier (även om det är möjligt vid förtäring, vilket är sällsynt), eller med injicerbara former (på grund av deras användning på sjukhus under medicinsk övervakning, även om allvarlig förgiftning har inträffat på grund av förvirring gällande dosen av paracetamol eller volymen av den injicerbara lösningen). Det kan dock inte helt uteslutas.

Behandling: Vid oral överdosering, helst inom 4 timmar efter intag, utförs magsugning och sköljning, tillsammans med administrering av aktivt kol, vilket minskar absorptionen av paracetamol.

N-acetylcystein är det specifika motgiftet mot överdosering av paracetamol. N-acetylcystein kan administreras oralt till vuxna och parenteralt till vuxna och barn.

- IV-administrering: dosen som ska administreras är 300 mg/kg, under en period av 20 och 15 minuter, enligt följande schema:

* Vuxna: initialt 150 mg/kg (motsvarande 0,75 ml/kg 20 % vattenlösning, med pH 6,5) genom långsam intravenös injektion eller utspädd i 200 ml 5 % glukoslösning, under 15 minuter.

Därefter späddes 50 mg/kg (0,25 ml/kg av en 20-procentig vattenlösning, med pH 6,5) i 500 ml 5-procentig glukoserum som intravenös infusion i 4 timmar.

Slutligen späddes 100 mg/kg (0,50 ml/kg av 20 % vattenlösning, med pH 6,5) i 1 000 ml 5 % glukoserum som intravenös infusion i 16 timmar.

* Barn: samma behandling kommer att administreras, även om volymen av infusionslösningarna kommer att justeras efter barnets ålder och vikt för att undvika lungkärlstötning.

Effektiviteten av parenteral behandling med N-acetylcystein är maximal när den administreras inom 8 timmar efter överdosering, och minskar därefter gradvis tills den är ineffektiv efter 15 timmar.

Administrering av N-acetylcystein kan avbrytas när plasmanivåerna av paracetamol är under 200 mcg/ml.

- Oral administrering (endast vuxna): Initialt 140 mg/kg, följt av 17 doser på 70 mg/kg var fjärde timme. Dosen ska spädas ut i vatten, cola eller apelsin- eller druvjuice till en slutlig koncentration på 5 %, eftersom den har en obehaglig smak och kan orsaka irritation eller sklerosering. Om dosen kräks inom 1 timme ska den upprepas.

Vid behov administreras det utspätt i vatten genom en duodenalsond.

Om patienten upplever symtom på levertoxicitet bör leverfunktionen övervakas var 24:e timme.